无化疗时代来临！七大免疫与靶向的高效搭配，突破多癌种治疗瓶颈！
告别化疗一直是肿瘤患者的梦想。随着免疫药物及靶向治疗的兴起，化疗逐步被取代，多个新药疗效更是超越化疗。近几年，为了突破现有成绩，许多PD1/PDL1单抗都在“寻找”各自的靶向药搭档，并也在临床研究中取得了前所未有的成绩。今天，小编就给大家盘点七个免疫联合靶向的明显组合，共迎“chemo-free”新时代。
一、PD1联合仑伐替尼
这是近年的明星组合，在肝癌、肺癌及其他多个肿瘤都有亮眼的数据。主要联合方式有PD1单抗K药（帕博利珠单抗）+仑伐替尼，O药（纳武利尤单抗）+仑伐替尼近期也公布了肝癌数据。
1.K药+仑伐肝癌一线创佳绩；O药+仑伐再创新高，一线ORR冲到79.2%
仑伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验（n=67）最新结果显示，仑伐联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者ORR（客观缓解率）为44.8％，与REFLECT试验的仑伐替尼组（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比更好。中位DOR（缓解持续时间）为18.7个月（95％CI，6.9-NE），中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，中位OS（总生存期）为20.4个月。
在2020年的ASCO GI大会上公布O药+仑伐的1b期研究，有效率飙到76.7%，震撼全场。该研究纳入了晚期肝癌患者，随机分为第一部分和第二部分。第一部分为剂量摸索，纳入的患者都是多线耐药；第二部分的患者既往都未接受过治疗，接受仑伐替尼剂量为（体重≥ 60 kg: 12 mg/天; < 60 kg: 8 mg/天)+ O药（240 mg，2周一次）。数据截止时间是2019年5月17日，30例患者纳入研究(Part 1，6例；Part 2，24例)。
结果显示，总体人群ORR为76.7%，其中10%患者达到CR（完全缓解）！DCR为96.7%。在第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，O药+仑伐一线的研究者评估ORR更是高达79.2%，独立委员评估的ORR分别为66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST 1.1）。中位PFS为7.39个月，数据未成熟。
大部分患者的肿瘤缩小后都能持久获益。间接对比，O药+仑伐的数据要优于K药+仑伐的数据。我们期待进一步的大样本研究验证结果。
2. 横扫常见肿瘤，K药+仑伐替尼治疗肺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈鳞癌、黑色素瘤及尿路上皮癌
今年，在JCO上发表了K药+仑伐替尼治疗实体瘤的研究结果。这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。1b期研究得出的推荐剂量为仑伐替尼20mg/天，K药200mg/3周一次，II期研究的主要终点为24周的ORR。共纳入了137例晚期肿瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌（NSCLC）及20例尿路上皮癌。大部分患者（75%）既往都接受过系统抗肿瘤治疗。
结果显示，该组合在各个癌种的疗效都非常不错，ORR至少在25%以上，最高达到了70%。DCR也都能控制在70%之上。此外，治疗效果也非常长久，中位DOR（缓解持续时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。以下详细分析各癌种数据。
①非小细胞肺癌：总ORR为33%，24周的ORR也是33%，其中有1例完全缓解（CR）。DCR为80%。中位DOR为10.9个月，中位PFS（无进展生存期）为5.9个月。截至数据分析，仍有29%患者在接受该方案治疗。对于晚期NSCLC，无驱动基因突变下ORR超过30%已经算是不错的疗效，要知道PD1单药在众人群的ORR也不到20%。
②肾癌：24周的ORR为63%，总ORR达到70%。DCR达到97%。中位DOR为20个月，中位PFS为19.8个月。截至数据分析，仍有30%患者在接受该方案治疗。
③子宫内膜癌：总ORR为52%，24周的ORR为52%，其中两例达到CR。DCR为96%。中位DOR未达到。中位PFS为9.7个月。
④头颈鳞癌：总ORR为46%，24周的ORR为36%。DCR为91%。中位DOR为8.2个月。中位PFS为4.7个鱼。
⑤黑色素瘤：总ORR为48%，等同于24周ORR。DCR为81%。中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。
⑥尿路上皮癌：总ORR与24周ORR一样，都是25%。DCR为70%。中位DOR未达到。中位PFS为5.4个月。
综上，仑伐+PD1组合疗效满意，极其强势，目前在肾癌、子宫内膜癌及肝癌都获得FDA授予“突破性疗法”的称号。
二、O药+瑞戈非尼
早在去年召开的ASCO年会当中，REGONIVO研究结果就令人非常惊喜，O药联合瑞戈非尼能够在MSS型晚期肠癌的末线治疗中带来33%的ORR，可谓非常大的突破。
这项研究纳入了50例晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，其中瑞戈非尼使用了两个剂量级，80 mg和120 mg，同时给予3 mg/kg的O药，不过与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同，采用了2周1次给药。今年ASCO-GI年会上更新了研究数据。截至2019年9月1日，肠癌患者中位PFS为7.9个月（95%CI为2.9个月~未达到），胃癌患者中位PFS为5.6个月（95%CI为2.7个月~10.4个月）。肠癌与胃癌患者12个月的PFS率分别为41.8%和22.4%。
肠癌患者中位OS仍未达到（95%CI为9.8个月~未达到），胃癌患者中位OS为12.3个月（95%CI为5.3个月~未达到）。肠癌与胃癌患者12个月OS率分别为68.0%和55.3%。
O药与瑞戈非尼互相搭配，打破了MSS“免疫不获益型”消化道肿瘤的治疗瓶颈。
三、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
卡瑞利珠单抗为恒瑞研发的国产PD1单抗，阿帕替尼也是恒瑞的多靶点抗血管口服药。两者联合，是恒瑞的一把抗癌利刃，近年来不断公布多癌种数据。
1. 后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%
该试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
2.后线治疗肝癌，疗效喜人
I期研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗18例晚期肝癌患者组的ORR为50.0%，DCR为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位OS尚未达到。
3.治疗三阴乳腺癌，ORR达到47.4%！
一共入组了34例既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1随机接受阿帕替尼持续/间断给药联合卡瑞利珠单抗治疗。在28例疗效可评估患者中，持续给药组的ORR为47.4%，DCR为68.4%，未达到PFS；间断给药组则没有确认的ORR，DCR为44.4%，PFS为2个月。
4.治疗骨肉瘤，ORR为21.95%
2019年ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治疗骨肉瘤的结果。该试验入组了41例化疗后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗。数据显示，受试者ORR为21.95％，6个月PFS率和4个月PFS率分别为54.32％ 和70.00％。mPFS为6.5个月，mOS尚未达到。
四、I药+奥拉帕利
I药（Durvalumab，英飞凡）是国内上市的首个PDL1单抗，奥拉帕利则是在妇科肿瘤多用的PARP抑制剂，两者都是阿斯利康旗下药物。
1.治疗gBRCA晚期乳腺癌有效率达63.3%
在MEDIOLA二期研究的一队列中，用奥拉帕利+I药治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者。
结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。
总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。具体疗效见下表
2. 奥拉帕利联合durvalumab治疗铂敏感复发BRAC突变卵巢癌，ORR为71%
在MEDIOLA研究的另一队列中纳入32例铂敏感复发的gBRAC突变卵巢癌患者，这些患者未使用过PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂。14例患者之前接受过1次治疗，8例患者接受过2次或3次以前的治疗。此外，22例患者发生BRCA1突变，10例发生BRCA2突变。
ASCO 2019更新结果如下：奥拉帕利联合durvaluamb治疗铂敏感复发的BRAC突变的卵巢癌患者，12周的疾病控制率为81%。
此联合方案作为2L治疗，ORR为77%，作为三线治疗，ORR为67%，作为四线治疗ORR为70%。总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。亚组分析显示，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。
3.治疗前列腺癌结果优异，特别是DDR患者
有研究者报道使用奥拉帕尼与durvalumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 在2016年5月至2017年5月期间，17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者入组，接受durvalumab加奥拉帕尼治疗。试验结果显示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定义为反应者）。按照RECIST v.1.1标准评估，4名患者为放射学反应。对于所有患者，12个月的无进展生存PFS率为51.5％。DNA损伤修复基因(DDR)突变患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为16.1个月，12个月PFS率为83.3％，没有携带突变的患者PFS率为36.4％。
4.治疗小细胞肺癌初步数据报道
一项开放标签的单臂II期试验研究，对20例复发性小细胞肺癌患者联合使用I药和奥拉帕尼进行研究。所有患者均接受过化疗，并在入组时发生了疾病进展。10例(50%)患者接受过≥2线的治疗，大多数(60%)都属于铂耐药/难治性患者。在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)，13例评估为PD。
研究人员评估ORR为10.5%，中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为20.0%。中位OS为4.1个月，6个月OS率37.1%。
5.术前新辅助治疗肌肉浸润性膀胱癌，pCR达50%
今年ASCO-GU大会公布，NEODURVARIB二期研究用I药+奥拉帕利新辅助治疗cT2-T4a可手术切除肌肉浸润性膀胱癌患者，有20例患者可以进行疗效评估。其中10例达到病理完全缓解（pCR），pCR率达到50%。
五、阿替利珠单抗+贝伐单抗
阿替利珠单抗单抗是罗氏的PDL1单抗，又称为T药。IMbrave 150 三期临床试验用T药+贝伐单抗取得双终点阳性，打破了晚期肝癌一线治疗的僵局。该试验纳入了501名未接受过系统治疗的不可切除的肝癌患者，患者按照2∶1的比例随机分组。其中试验组是T药（阿特珠单抗）联合贝伐珠单抗，对照组为索拉非尼组。
OS：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月（10.4，NE），与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR= 0.58，P=0.0006）。
PFS：联合治疗组中位PFS为6.8个月，索拉非尼组中位FPS为4.3个月，联合组将疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌患者，其ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。
六、信迪利单抗+安罗替尼
信迪利单抗为信达研发的国产PD1，安罗替尼则是正大天晴研发的多靶点口服抗血管TKI。2019年WCLC（世界肺癌大会）上，上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的Ⅰ期临床研究结果，主要研究终点ORR高达72.7%，DCR达100。期待后续II期成熟结果的验证。
七、PD1/PDL1联合阿昔替尼
1.君实PD1单抗+安罗替尼打造中国黏膜黑色素瘤的免疫联合治疗方案。
拓益近期的一项重要成果CT-13研究，评估了特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜型黑色素瘤，研究取得突破性进展，未经治患者ORR达到突破性的48.3%（RECIST 标准），51.7%（irRECIST标准）；DCR高达86.2%，mPFS达8.9个月（根据irRECIST标准） ；中位总生存尚未达到。耐受性良好，不良事件多数为1~2级，3级以上发生率39.4%。
2.PDL1单抗Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%
VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W联合阿昔替尼 5 mg BID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。
根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。