重新认识塞瑞替尼|减量随餐服用：更低的毒性，更高的疗效！
ALK是NSCLC（非小细胞肺癌）的重要治疗靶点，继第一代ALK-TKI克唑替尼上市之后，2018年5月塞瑞替尼也在国内获批上市。作为中国首个上市的第二代ALK-TKI，针对临床安全性问题塞瑞替尼研发之路在不断完善，从起初的ASCEND-1和ASCEND-4研究，再到给药方式调整后的ASCEND-8研究，使用计量从750mg降到450mg，从从空腹服用改为随餐服用，达到“减量增效”的最终目标。塞瑞替尼研发之路可谓精益求精。
今天，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC。让我们一起随小编看看它的前世今生：
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基于I期研究就斩获FDA获批适应症，塞瑞替尼从后线往一线快速进阶
塞瑞替尼是高选择性的二代ALK抑制剂，体外研究显示其对ALK亲和力是克唑替尼的20倍以上，是阿来替尼的12.7倍以上【1-2】。ASCEND-1研究结果首次展现了塞瑞替尼的临床疗效【3】，该I期试验纳入了ALK阳性（68%为克唑替尼经治）NSCLC患者，用塞瑞替尼治疗的总ORR（客观缓解率）达到58%，颅内DCR（疾病控制率）为65.3%。克唑替尼经治患者的ORR为56%，中位PFS（无进展生存期）为6.9个月。塞瑞替尼仅通过此I期研究结果，即获得FDA批准上市。
值得注意的是，在ASCEND-1中即发现，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。
随后开展的ASCEND-4研究使塞瑞替尼成为ALK+NSCLC一线的标准治疗方案。该III期试验纳入初治的ALK阳性患者，随机分为塞瑞替尼组（750mg/天）或化疗组。结果显示【4-5】，塞瑞替尼成功延长了BIRC（盲化独立评审委员）评估的中位PFS，为16.6 vs 8.1个月（P＜0.001）。随后，塞瑞替尼获得了FDA一线治疗适应症。
值得注意的是，在ASCEND-4研究中纳入了30%基线有脑转移的患者，这其中，有60%为有症状、进展期的脑转移人群。这一独一无二的入组基线也奠定了塞瑞替尼在活动性脑转移中的治疗地位，并在之后ASCEND-7 研究中得到了进一步的探索和验证。
ASCEND-4 III期临床试验 亚洲人群PFS达到 26.3个月 BIRC评估
与之前在ASCEND系列临床研究中观察到的趋势一致，ASCEND-4中，塞瑞替尼在亚洲人群中疗效更为出色-BIRC评估中位PFS达到26.3个月95% CI: 8.6-[NE]）
750mg空腹给药引起胃肠毒性带来的挑战
塞瑞替尼750mg空腹剂量下，虽然展现了强劲的疗效，但也暴露了患者依从性方面的问题——恶心、呕吐、腹泻等胃肠AE（不良反应）【3-5】发生率较高，严重影响了药物的疗效。如果能减轻腹泻/恶心和呕吐的发生，增进治疗的依从性，一定能给患者的治疗带来更多获益。
塞瑞替尼450mg随餐，减量增效更安全
塞瑞替尼随餐服用能稳定提高其血药浓度。与空腹750 mg空腹给药相比较，塞瑞替尼450 mg随餐给药的血药浓度非常接近。而由于药物在胃肠道的局部浓度大幅降低，所以腹泻、恶心、呕吐的发生率也随之大幅度降低，治疗依从性显著提高，成为更为科学的给药方式。
塞瑞替尼450mg随餐组显示为患者带来更多的生存获益。塞瑞替尼450mg组DOR（缓解持续时间）未达到，而750mg空腹组为15.4个月。两组组中位PFS相比， 750mg 空腹组为12.2个月，而450mg/随餐组更长，目前随访超过25个月，尚未达到。
安全性方面，相比750mg空腹组，450mg随餐组的胃肠道AE发生率明显下降，几乎没有3/4级不良反应的发生。极大提高了药物治疗的依从性。
除了ASCEND-8，中国的真实世界研究也得到了类似的结论。这项发表于2019年WCLC的研究【8】纳入了51例接受塞瑞替尼的ALK/ROS1阳性NSCLC患者，结果显示，没有患者因AE导致治疗停止，只有轻度的腹泻、恶心、呕吐发生，证实了450mg随餐服用在实际临床使用中的优秀的安全性。
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中国广泛适应症获批，用法为450mg随餐服用
2018年5月31日，塞瑞替尼在中国获批上市，用于克唑替尼耐药后的ALK阳性患者，推荐给药方式正是450mg随餐服。中国也成为首个上市伊始即为450mg随餐给药的国家，相比其他国家，用药更具经济效益，患者获益更多。目前，塞瑞替尼在克唑替尼不耐受或进展人群中的治疗已经纳入国家医保目录，同时还有慈善援助，降低了ALK患者治疗费用。
随着5月28日塞瑞替尼再次获批全新适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC。国内ALK患者一线治疗又新增一个有力选择！
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在中国上市的塞瑞替尼450mg随餐剂量下的严重腹泻、恶心、呕吐的发生率大幅降低，在ASCEND-8中表现出非常好的安全性。不仅如此，在中国真实世界研究中，塞瑞替尼观察到更好的疗效，这无疑给了临床实践一剂强心针。
在临床用药中，塞瑞替尼在肝功能、心脏毒性方面的表现都很优越，只有部分患者出现可耐受的腹泻、恶心、呕吐，在抗肿瘤药中实属难得。塞瑞替尼在450mg随餐的正确剂量下将带给患者更多的生存获益！
专家介绍
张妍蓓 教授
主任医师 教授 博士生导师
安徽省预防医学会肺癌预防与控制专业委员会主委
中华医学会安徽分会结核病学常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国医师协会老年学会委员
中国医师协会睡眠医学专业委员会委员
中国医师协会安徽省老年学会委员
安徽省医师协会睡眠医学专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员
安徽省抗癌协会靶向治疗与分子诊断专委会常委
参考文献：
1. Li N, et al. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2011 [abstract B232].
2. Sakamoto H, et al. Cancer Cell. 2011;19:679-690
3. Alice T. Shaw, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer.2014
4. Jean-Charles Soria et al.First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.2017
5. PL03: First-line ceritinib vs chemotherapy (ASCEND-4) – G de Castro et al
6. SoCho B C, et al.ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of Thoracic. 2017;12(9):1357
7. Cho BC. et al. 2018 ESMO LBA59 (data cutoff March 27, 2018)
8. WCLC 2019 Abstract 1881
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