EGFR突变用PD1后肿瘤完全消失!免疫治疗用得巧,EGFR患者照样获益!

EGFR突变一直是PD1治疗的禁地。肺癌EGFR阳性用免疫治疗容易引起超进展、不良反应加重,并且疗效低。就算是在靶向药用尽后,指南也未推荐可以用免疫治疗。不过,随着临床实践的积累及研究者的挖掘,在特定情况下,免疫治疗同样可以让EGFR患者获益。近期就报道了这么一篇好案例,一起看看。

个案分享

2019/10/24

病史

患者女,39岁,轻吸烟者(每年5包),由于背痛加重入院。脊柱MRI显示:L2和L5处肿瘤病变,L2处骨折。CT显示左上叶肺部肿瘤,肝和肾上腺转移。脑MRI发现10mm左侧额叶皮质下病变和局部水肿。行病理活检诊断为晚期肺腺癌。基因检测:血检发现EGFR的Exon-19缺失,进一步分析确认了EGFR19del和PDL1表达阴性缺失。PET/CT:65mm肺肿块与卫星淋巴结和纵隔、肺门和颈部腺病有关,还有肝脏、右肾上腺、额叶左脑和骨转移瘤。

治疗经过

1.  诊断后,患者开始口服EGFR靶向药(TKI)阿法替尼,同时使用局部放疗SBRT以控制左额脑转移。

2.  六周后,病人左上臂疼痛,水肿和颈部体积增大。超声显示左颈内静脉深静脉血栓形成,第二次扫描颈部和左侧锁骨上淋巴结病增加,并有新的继发性淋巴结病。同时,肝转移和肺部病变减少。

3.  三周后患者表现为腹痛,厌食,乏力。MRI显示肝转移进展和继发性淋巴结病增加。尽管使用TKI治疗,依然在3个月内就出现肿瘤进展,鉴于疾病发展迅速,遂行第二次颈部活检证实了NSCLC腺癌。行NGS检测比较了诊断时和进展后的颈部活检(分别为2018年3月及5月)。两次活检均显示EGFR扩增,EGFR-19缺失和低TMB。然而,第二次活检还发现了新的基因改变,包括KIT、FGFR1、PDGFRA、KDR扩增,值得注意的是无T790M。

4.  进展后,患者开始了PD1单抗K药(可瑞达)加化疗。同时使用SBRT治疗锁骨上转移(40Gy,5次分割)和脊柱病变(8Gy1次分割,姑息性)。

5.  经过4个周期治疗后,肺部、肝脏及脊柱肿瘤明显缩小,疗效评估达到了完全缓解(CR)!脑MRI未见病灶或新发转移。EGFR突变的液体活检为阴性。患者继续用K药+培美曲赛,目前已经持续缓解了将近一年。

治疗路线图

图A为阿法替尼治疗前后的肿瘤变化。图B为肿瘤活检结果。图C和D为NGS检测下的阿法替尼耐药前后基因谱改变。

案例解析:EGFR与PD1之间的纠葛

2019/10/24

1. 患者对EGFR靶向药的疗效欠佳,治疗2个月就出现进展。这可能提示TKI效果不好的患者可以尝试免疫治疗。关上这道门,却打开另一扇窗。既往也有其他类似的案例报道,用PD1效果也不错,如下。

EGFRL858R突变晚期肺腺癌患者2016年7-9月阿法替尼治疗耐药后,多线化疗。图a为多线治疗后左下肺叶有7cm大小占位,图b显示T药治疗4周期后肿瘤明显缩小,图c为T药治疗18周期后肿瘤进展,图d为K药治疗4周后达到CR。

2. 患者的免疫药物并非单独使用,而是联合了放疗及化疗。多项研究显示,放疗除了可以控制局部病灶,还能引起全身的免疫性反应,发挥“远隔效应”,增强PD1的治疗效果。因此,EGFR靶向药用尽后,想尝试PD1,联合是个首先可以考虑的方案。

3.最后再推荐几类更有可能从PD1治疗获益的EGFR突变人群。当然还是强调,EGFR突变患者一定要靶向治疗先行,免疫治疗在耐药后才考虑。

①抽烟患者用PD1的疗效比更好

一线意大利大数据(n=1588例非鳞NSCLC)研究显示,EGFR突变患者后线使用O药治疗时,不抽烟患者的ORR(客观缓解率)只有1.9%,而抽烟患者的ORR可以达到20.6%。因此,抽烟或是PD1治疗EGFR突变患者的良性预测因素。

②PDL1表达越高,疗效越好

ATLANTIC研究中,使用PDL1单抗I药(英飞凡)后线治疗晚期NSCLC患者。队列一为EGFR/ALK阳性患者,PDL1表达≥25%的三线治疗ORR可以达到12.2%,而PDL1低表达患者只有3.6%。

③肿瘤浸润免疫细胞的PDL1表达

研究显示,PDL1表达阳性的肿瘤浸润免疫细胞(包括巨噬细胞)的存在是与PDL1单抗的更佳治疗疗效有关(包括肺癌)。一例EGFR突变患者在后线用PD1单抗O药成功获益,虽然肿瘤PDL1表达为阴性,但其M2巨噬细胞的PDL1表达为阳性,可点击链接查看。

④EGFR罕见突变

EGFR敏感突变(19del,L858R)用靶向药效果佳,但部分罕见突变并无法从TKI治疗获益,有研究提示其用PD1的疗效优于敏感突变。一例EGFR罕见突变肺癌患者(G719S和L861Q)在尝试了阿法替尼治疗后,使用了K药治疗持续1年以上,无严重不良反应。

参考文献:

1. Gonzalo Pizarro et al. Case Report: Complete response to immunotherapy plus chemotherapy following an unusual clinical response to Afatinib and stereotactic radiosurgery in a metastatic
EGFR-mutant NSCLC patient. Clinical Lung Cancer. 2020

2. Maximilian Johannes Hochmair et al. Successful immune checkpoint inhibition in an EGFR-mutant
lung cancer patient refractory to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment.2020

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