免疫治疗时代的合纵之术!

进入免疫时代,PD1药物在带给我们的新的治疗希望中,却总带有那么一些小失落,查看ASCO、WCLC、ESMO几大会议中收集到真实世界的免疫治疗疗效,似乎并没有研究报道中数据给力,大多数癌种后线的有效率只在百分之十几,部分连百分之十不到,虽然这与大家的体能衰弱以及病情复杂相关,但之于现实,PD1的单药应用值得我们审慎。今天小编介绍几种免疫联合的合纵之术!

免疫联合抗血管

血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要步骤。抗血管生成药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制,可以增强效应免疫细胞浸润。目前在临床上使用较多的抗血管生成药物包括VEGF抗体【如贝伐珠单抗(bevacizumab)等】、VEGFR2抑制剂【如雷莫芦单抗(ramucirumab)、阿帕替尼(apatinib)和阿西替尼(Axitinib)等】。由于共同作用于肿瘤微环境,抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用。

1.PD1联合贝伐单抗

PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗一线治疗肝细胞癌,ORR为65%

近日,美国FDA授予罗氏药物PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)联合安维汀(Avastin,通用名:bevacizumab,贝伐单抗)突破性疗法认定(BTD),用于一线治疗晚期或转移性肝细胞癌患者。此次突破性疗法的认定是基于一项Ib期临床研究的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心研究,入组患者均接受接受atezo (1200 mg) + 贝伐单抗(15 mg/kg) IV,Q3W。数据显示,中位随访10.3个月后,23例疗效和评估患者中,客观缓解率为65%(n=15/23)。

Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗转移性肾细胞癌(IMmotion151试验),PFS为11.2个月

IMmotion151研究入组了915例未经治疗的晚期肾细胞癌患者,患者接受Atezolizumab+贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗。在PD-L1阳性的患者中,Atezolizumab+贝伐珠单抗组较舒尼替尼组显著延长PFS,mPFS分别为11.2 vs 7.7个月, P=0.02,疗效数据总结见下图,其中两组的mOS均未达到。

IMmotion151研究达到共同首要研究终点PFS指标,提示PD-L1+患者使用Atezolizumab+贝伐珠单抗较舒尼替尼组PFS有改善。

Atezolizumab联合贝伐单抗治疗MSI-H的晚期结直肠癌患者,DCR为90%

该研究共招募10例患者,给予Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15 mg/kg,每3周1次。研究表明联合治疗方案是安全的,ORR为30%,DCR为90%,随访11个月后尚未达到中位OS。

Ate联合贝伐一线治疗结直肠癌有效率为40%,治疗初治经治混合型有效率是8%。联合化疗治疗初治有效率是44%,治疗混合结直肠有效率是36%。

2.PD1单抗联合雷莫芦单抗

K药联合雷莫芦单抗治疗非小细胞肺癌患者, DCR为85%

雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂,由美国礼来制药研发生产,于2014年4月获FDA批准上市,雷莫芦单抗可以阻止向肿瘤供应血液。在2016年ASCO会议上,Herbst等报道了pembrolizumab联合ramucirumab治疗晚期非小细胞肺癌的I期研究结果。27例晚期非小细胞肺癌患者在2-4线时接受了联合治疗,ORR为26%,DCR为85%。

3.PD1单抗联合阿西替尼

K药联合阿昔替尼治疗肾癌,ORR为67.3%

阿昔替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿昔替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。该研究纳入了52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。所有患者阿昔替尼每天两次,一次5mg;PD-1抗体2mg/kg,21天一次。

结果显示,52名患者中35名患者肿瘤缩小,包括2位患者肿瘤消失,有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大,疾病控制率88%。

4. PD1单抗联合阿帕替尼

国产PD-1单抗联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌,DCR为94.1%

2014年末阿帕替尼(艾坦)的上市,开启了口服抗血管生成靶向治疗的新时代。阿帕替尼在四年前上市时主要应用于晚期胃癌治疗,后来又开始探索将其用于肺癌治疗。

该研究共纳入27例曾经接受过全身治疗但失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者,分为两组,第1组每两周注射PD-1抑制剂SHR-1210 200 mg和每天口服一次阿帕替尼250 mg。第2组为每两周注射的PD-1抑制剂SHR-1210 200 mg和每天口服一次阿帕替尼375 mg。共有17例患者(第1组13例,第2组4例)被纳入疗效分析,整体有效率为41.2%,控制率为94.1%。

SHR-1210联合阿帕替尼治疗肝细胞癌以及胃癌患者,DCR分别为85.7%和80%

恒瑞医药公布,其PD-1抑制剂SHR-1210联合阿帕替尼(一种VEGFR2抑制剂)治疗晚期肝细胞癌、胃癌的I期(NCT02942329)临床结果,共有42名肝细胞癌(肝细胞癌)和胃癌患者。结果显示,18例肝细胞癌都是乙肝患者,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为50.0%、85.7%;24例胃癌患者ORR和DCR分别为20.0%、80.0%。

免疫联合靶向

1.免疫联合TKI单靶药

对于有敏感基因突变的患者朋友,在使用靶向的同时能否同时使用免疫治疗,得到很多试验的探讨。但是喜忧参半。 TATTON研究中,采用PDL1单抗durvalumab联合9291治疗EGFR突变的晚期肺癌患者,虽然疗效有提高,但由于间质性肺炎的产生而被中止。免疫药物可产生自身免疫性肺炎,TKI药物一个很严重的不良反应是间质性肺炎,虽然单独发生的比例不是很高,但是二者叠加,加剧趋势明显。

另一项研究中,PD1单抗opdivo联合ALK的靶药色瑞替尼也有初步的结果也有展示,设计了两个剂量组,初治ALK有效率为68.8%,经治ALK有效率为35%,数据不是很惊艳。但是3级以上毒副反应在80%以上,剂量减低副反应会减少。

免疫与单靶药物的联合需要适当的剂量摸索。

2.免疫联合乐伐替尼(E7080)

乐伐替尼是目前批准用于肝癌肾癌甲状腺癌的多靶点药物,由于多靶,适用人群广泛,其与PD1联合在多个癌种中都有数据。

1.K药联合乐伐替尼治疗13名晚期肿瘤患者,有效率为53%,疾病控制率为100%。有效的患者包括肾癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤。药物剂量:乐伐替尼20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。

2.study111研究中,K药联合乐伐替尼治疗晚期肾癌,在初治患者中,有效率达到83%,疾病控制率100%。乐伐替尼的剂量为20mg/day,可以连续减量至14mg,10mg,8mg和4mg。减量后剂量不再增加;Keytruda的剂量为200mg/三周一次。

3. K药或O药联合乐伐治疗14例晚期肝内胆管癌,ORR为21.4%,3例达到部分反应(PRs),疾病控制率DCR高达93%。乐伐替尼10mg/天口服+pembrolizumab 20mg每3周或nivolumab 140mg每2周。

4.K药联合乐伐替尼治疗23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。有效率Wie48%,疾病控制率为96%。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。

3.免疫治疗联合卡博替尼(XL184)

采用opdivo联合卡博替尼治疗24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。有效率为33%,疾病控制率为71%。 卡博替尼剂量每天40mg或者60mg联合O药 1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo 2周一次。

4.免疫治疗联合PARP靶药

PARP靶药是针对铂类敏感的一类靶向药物,可用癌群广泛,在卵巢癌、三阴乳癌、胰腺癌、前列腺癌中都有临床应用。主要包括尼拉帕尼和奥拉帕尼。

1.  2018年第49届SGO妇科肿瘤年会上报道了尼拉帕尼联合PD1治疗铂类耐药和敏感的晚期卵巢癌患者。使用剂量为尼拉帕尼200mg+派姆单抗200mg每21天。整体有效率为25%,疾病控制率为68%。

在29名铂类耐药型患者中,ORR=24%,DCR=72%。

2.在MEDIOLA的II期临床试验中,采用durvalumab联合靶向药奥拉帕尼治疗32名晚期卵巢癌患者,有效率为72%,6例肿瘤完全消失,17例达到部分缓解,疾病控制率为81%。

免疫联合免疫调节剂

免疫检查点抑制剂联合AM0010

AM0010(Pegilodecakin)是一种基于人白细胞介素-10(IL-10)的产品,IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子,将IL-10与PEG(聚乙二醇)相连便诞生了Pegilodecakin,能激活患者的肿瘤反应性细胞毒性CD8+T细胞,从而让CD8+T细胞介导免疫肿瘤制剂产生肿瘤清除效用。

AM0010联合PD-1抗体治疗肾癌,DCR为81%

该研究纳入38例转移性肾细胞癌患者接受O药(n = 29,3mg / kg,Q2W)或K药(n = 9,2mg / kg,Q3W)与AM0010(10µg/kg,n=6)(20µg/kg,n=32)(每日皮下注射)联合使用。结果显示,无论是AM0010联合nivo或pembro这两组的疗效都很好,有14位患者部分缓解(41%),包括3个完全缓解(9%),15位患者病情稳定(44%),其中8人的肿瘤减少了30%以上。平均ORR为53%,DCR为81%。AM0010+K药中位无进展生存期为16.7个月。

AM0010联合PD-1抗体治疗非小细胞肺癌,ORR为41%

该研究招募了34名非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)患者,接受AM0010(10-20µg/kg,每日皮下注射,推荐剂量是10µg/kg),联合K药(n=5,2 mg / kg,每3周一次),联合O药(n=29,3mg / kg,每2周一次)。结果显示AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%,在27例可评价患者中,有11例部分缓解,另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月,中位无进展生存期为11个月。试验结果显示,当PD-1治疗中加入AM0010,其有效率和疗效持久性均高于单独使用PD-1治疗。

PD1联合放疗

放疗可以在短期内破坏局部肿块,高强度的射线会导致肿瘤细胞破裂,释放肿瘤抗原,激发人体免疫反应。有的放疗患者局部放疗后,不仅局部肿块缩小,其他全身也有缩小趋势,就是这个机理。而在放疗的基础上联合免疫,更能放大免疫杀伤作用,因此被研究广为考虑。

1. 柳叶刀肿瘤杂志对keynote001研究单中心的数据进行了二次分析,97名局部晚期或晚期非小细胞肺癌患者接受pemrolizumab治疗。患者中有42名患者接受过放疗,其中38名患者接受过颅外放疗,24名患者接受过胸部放疗。

结果显示既往接受放疗的患者中位生存期为10.7个月,未接受放疗组患者中位生存期为5.3个月,P=0.026;两组患者的中位无进展生存期分别为4.4个月和2.1个月,P=0.019。接受过颅外放疗的患者中位生存期为11.6个月,未接受颅外放疗的患者中位生存期为5.3个月,P=0.034;两组患者中位无进展生存期分别为6.3个月和2个月,P=0.0084。

24名曾经接受胸部放疗的患者中有15名(63%)患者出现肺部毒性反应,3名(13%)患者出现治疗相关的肺部毒性;而73名未接受胸部放疗的患者中有29名(40%)患者出现肺部毒性反应,1名(1%)患者出现治疗相关肺部毒性反应。两组患者中3级及以上治疗相关肺部毒性反应发生率相似,每组各1名患者。

2.即将举行的ESMO大会上,采用opdivo±放疗治疗85例非小细胞肺癌患者,65例患者接受放疗联合O药治疗,20例患者接受O药单药治疗,2组患者基线特征相似。联合方案相较单药方案延长中位PFS和中位OS(PFS:2.8 vs 1.3个月,OS:6.4 vs 4.2个月)。

3.

案例一:

患者66岁女性,口腔鳞癌,初诊断临床分期T4aN0M0,给予两次手术、放疗及TP、甲氨蝶呤联合西妥昔单抗后,疾病局部进展,改用keytruda治疗,肿瘤出现缩小,但在治疗6次后局部出现新发进展,由于无远处转移,暂停PD1,给予颈部局部病灶30Gy的放疗,放疗六周后肿瘤缩小60%!

a Keytruda治疗前: 8.8 × 5.9 cm.  b Keytruda治疗中最好疗效时: 6 × 4 cm.         c Keytruda治疗耐药:7.1 × 7.2 cm.  d 放疗后 5.9 × 3.4 cm

案例二:

64岁男性,长期吸烟,肺腺癌,化疗及放疗后出现局部复发及肝转移,采用吉西他滨、长春瑞滨等二线治疗,病情继续进展。于此,主治医师采用免疫联合放疗的方案,选取肝脏病灶中较活跃的一个病灶作为放射靶灶,在放疗第一天后进行了ipilimumab静脉输液,下图显示了放疗前后患者的病灶情况,后期几乎完全消失。

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