再胜K药一局！O药联合仑伐替尼一线治疗肝癌ORR为76.7%
2020年1月23~25日，2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(以下简称2020 ASCO GI )在美国旧金山召开。在本次大会上仑伐替尼联合nivolumab（Opdivo，纳武单抗，O药）一线治疗不可切除肝细胞（HCC）Ⅰb期临床研究令人瞩目，初步研究结果优于pembrolizumab（Keytruda，帕博利珠单抗，K药）联合仑伐替尼一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的IB期临床研究结果。在RECIST1.1标准下，O药联合仑伐替尼的CR率达到了8.3%，而K药联合仑伐替尼未有CR的患者。疾病控制率DCR上都达到90%以上；但在客观缓释率ORR上，O药联合仑伐替尼为76.7%领先K药联合仑伐替尼的50%一个身位。
O药联合乐伐替尼一线治疗晚期肝癌：CR为10%，ORR为76.7%，DCR为96.7%
本次Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例），其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。在总体人群中，患者的中位年龄为70岁（范围：36-81岁），男性为24例（占80％）。ECOG表现状态为ECOG为0的患者28名，ECOG为2的患者1名。
入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。
研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。
数据截止时间为2019年5月17日，研究者评估的整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。
如果只研究第二部分Part2，研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%,;ORR分别为79.2%，DCR为95.8%。
K药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌：ORR为50%，DCR为93.3%
作为对比，下面是K药联合仑伐替尼一线治疗不可局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者的数据。
2019年7月份，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。
入组的30例患者中，大部分为男性患者（n=25），大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例。Child-Pugh评分5分或6分的患者分别为26例和4例。大部分的患者没有大血管侵犯（n=28），4例患者既往接受过索拉非尼治疗。
研究也是分为2个部分，和O药联合仑伐替尼的临床研究一样。第1个部分采用3+3设计，入组了6例无其他合适治疗方案的患者，并在治疗第1周期时评估联合用药的耐受性。耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的耐受性后，开始第2部分研究（扩展期），入组了24例初治的不可切除HCC患者。患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。
研究的主要终点为安全性。研究者根据mRECIST评价疗效，独立评估委员会根据mRECIST和RECIST 1.1标准评价疗效。
研究者和独立评估委员会采用mRECIST标准评价：
ORR（客观缓解率）分别为36.7%和50%，
DCR（疾病控制率）分别为96.7%和93.3%
中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。
最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。
联合方案机制阐述
O药联合仑伐替尼机制可以类比帕博利珠单抗联合仑伐替尼的机制。
仑伐替尼，多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力。
O药和K药属于PD-1单抗，PD-1药物通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。
所以通过K药或O药联合仑伐替尼不仅使肿瘤细胞无法免疫逃逸，同时增强自身的免疫力，使更多的肿瘤细胞暴露在T细胞眼皮下，进而进行杀伤，免疫联合依然成为大势所趋。
对比上述两个试验数据，O药联合仑伐替尼的治疗效果略好于K药联合仑伐替尼的疗效。在RECIST1.1标准下，O药联合仑伐替尼的CR率达到了8.3%，而K药联合仑伐替尼未有CR的患者。疾病控制率DCR上都达到90%以上；但在客观缓释率ORR上，O药联合仑伐替尼为76.7%领先K药联合仑伐替尼的50%一个身位。
当然目前O药联合仑伐替尼的临床研究处于样本较少的初期阶段，研究仍需要进一步开展，不过各种方案疗效上你追我赶的竞争就是患者们希望看到的景象，让我们期待更多更好的数据到来吧。
参考文献：
https://www.targetedonc.com/conference/ascogi-2020/lenvatinib-plus-nivolumab-demonstrates-antitumor-activity-in-unresectable-hcc
https://www.targetedonc.com/news/lenvatinib-appears-effective-in-reallife-retrospective-analysis-of-advanced-hcc