肝癌靶向免疫突破发展，细品各个方案疗效差异，肝癌治疗迈入新时代
最近几年，随着多种靶向免疫药物的上市，肝癌患者终于迎来春天。不过光一线治疗的药物选择众多，肝癌患者需要仔细分析每种治疗方案的疗效差异，如耐药时间、缓解率、安全性等等，选择出高效低毒的最佳方案。
索拉非尼作为一线治疗头把交椅，中位疾病进展时间为5.5个月
索拉非尼作为肝癌治疗史上第一个靶向药物，稳坐晚期肝癌一线治疗头把交椅长达10年。经典的SHARP 试验在欧美进行了多中心、III 期、双盲、随机临床试验，未接受过系统治疗的晚期肝癌患者随机分配服用索拉非尼或安慰剂，索拉非尼用量为每日两次，每次 400 mg。
从2005年3月10日至2006年4月11日，共计602例患者符合纳入标准进入随机化分配，索拉非尼和安慰剂组分别为 299 例和 303 例。中位OS分别为：10.7个月 VS. 7.9个月，HR 0.69，P=0.00058，对比安慰剂总生存时间延长44%。中位TTP（疾病进展时间）分别为：5.5个月 VS 2.8个月，HR 0.58，P=0.000007，疾病进展时间延长73%。部分应答率分别为 2%(7 例)和 1%(2 例)。
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手足综合症。尽管索拉非尼扭转了晚期肝癌几乎无药可治的局面，成为了临床的标准一线治疗方法，但是索拉非尼治疗后患者很快会面临耐药问题，中位疾病进展时间仅5.5个月。从索拉非尼获批的2007年直到2017年的10年间，没有任何一个新靶向药获得批准，各类药物试验接连失败，沉沙折戟。
乐伐替尼一线治疗击败索拉非尼，中位PFS延长3.7个月（7.4月 vs 3.7月）
肝癌治疗的转机，出现在最近两年。在2017年CSCO会上报道的REFLECT研究，乐伐替尼以亮眼的结果击败多年来的唯一靶药索拉菲尼。REFLECT研究是一项乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际III期临床研究。一共入组了954名未经治疗的晚期肝癌患者，478名患者接受乐伐替尼治疗，476名患者接受多吉美（索拉菲尼）治疗。纳入患者人群中，亚洲人群居多，占了67%。而且乐伐组的乙肝患者占了53%，非常符合中国的发病特征。
结果显示，乐伐替尼组的中位PFS（无进展生存期）比索拉菲尼组延长了3.7个月（7.4月 vs 3.7月）。中位TTP比索拉菲尼组延长了5.2个月（8.9月 vs 3.7月）。乐伐替尼组的ORR约为索拉非尼组的3倍（24.1% vs 9.2%）。
在安全性方面，乐伐替尼治疗组的不良反应包括高血压，腹泻，食欲减退，体重减轻和疲劳，与已知的副作用一致。
在不可切除HCC患者中，乐伐替尼对比索拉非尼在PFS、TTP和ORR方面均取得了临床意义上的改善，且安全性一致。基于该研究，乐伐替尼成为一线治疗不可切除HCC患者的新选择。
阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗HCC，中位PFS高达7.3个月，ORR高达36%
尽管索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物可以在不同程度提高患者的生存期和疾病控制率，但客观缓解率普遍偏低，不良反应发生率较高，整体治疗状况不佳。因此，亟需寻找更为合适的治疗方案。到了免疫治疗时代，肝癌治疗的僵局能否被打破？近几年，免疫治疗在实体瘤领域多点开花。然而，免疫单药在肝癌中的客观缓解率（ORR）都仅有15%~20%。但研究者对免疫联合治疗仍抱有极大信心，因为从作用机制的角度看，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合治疗有其优势。目前，多项不同方案的肝癌免疫联合治疗临床研究正在开展，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗就是其中之一。
GO30140/NCT02715531研究是一项开放标签、多中心、Ⅰb阶段临床试验，旨在研究阿特珠单抗与贝伐珠单抗或其他治疗手段联用治疗实体瘤的安全性和疗效。2019CSCO会议上公布了A臂（阿特珠+贝伐）的最新数据。
有效性结果：主要研究终点为独立审查机构（IRF）基于RECIST 1.1标准的客观缓解率（ORR）为36%，其中有12例患者获得完全缓解（CR），CR率为12%；mRECIST 标准评估的客观缓解率（ORR）为39%，CR率为15%。关键次要研究终点中位总体生存（OS）达到了17.1个月（未成熟），中位无进展生存（PFS）为7.3个月。
安全性结果：T+A方案普遍耐受性良好，除阿特珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。
2019ESMO公布了F臂（阿特珠+贝伐vs阿特珠）结果，阿特珠单抗加入贝伐单抗后显著提升中位PFS，5.6 vs 3.4个月（P=0.01）。
美国FDA已经授予阿特珠单抗+贝伐单抗联合方案用于晚期或转移性HCC一线治疗的突破性疗法认定，因此阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可能成为晚期肝癌一线治疗有前景的方案。今年罗氏已完成了IMbrave 150研究的入组，旨在探索阿特珠单抗与贝伐珠单抗对比索拉非尼用于一线治疗HCC的疗效。一旦IMbrave 150研究达到预期结果，将有可能打破晚期肝癌一线治疗的僵局，为包括中国在内的全球晚期肝癌患者在免疫联合治疗中的获益提供有力证据。
K药联合乐伐替尼一线治疗HCC，中位PFS达9.7个月，中位OS 20.4月和ORR 44.8%创新高
免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合还有一种“可乐组合”：K药联合乐伐替尼。已经在多个癌种中取得了突破性进展，近日获批用于治疗子宫内膜癌。在肝癌领域，“可乐”组合依然战绩辉煌：在2019 AACR“可乐”组合更新了针对肝癌一线治疗的数据：30位患者，客观缓解率36.7%，肿瘤控制率96.7%。
2019ESMO大会上，乐伐+K药，又带来了全新的震撼数据，评估的患者人数也由之前的30人增加到67人。试验共招募了104例BCLC B期（不适合TACE治疗）或C级的晚期肝癌患者接受乐伐替尼（体重≥60 kg：12 mg /天; <60 kg：8 mg /天 QD）和K药（200 mg IV Q3W）。
结果显示，完全缓解率为6%，客观缓解率为44.8%，2019 AACR更新的客观缓解率为36.7%，与REFLECT试验的乐伐替尼组（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比也是更好，创下了肝癌治疗的历史记录。乐伐+K药并且刷新了肝癌患者的中位生存期，达到了史无前例的20.4个月，中位PFS为9.7个月。我们期待“可乐”组合早日获批肝癌适应症，将肝癌治疗带入靶向联合免疫治疗的2.0时代，让更多肝癌患者获益。
卡博替尼联合阿特珠单抗一线治疗HCC，试验正在开展
免疫联用治疗的研究不断，这是一项全球、随机、开放的Ⅲ期研究（NCT03755791），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性。患者按2∶1∶1随机分配至卡博替尼（40 mg qd） + 阿特珠单抗组（1200mg，IV，q3w）或对照组索拉非尼 （400 mg bid）或卡博替尼单药组（60 mg qd）。研究计划在全球多个中心入组740例患者。随机分层因素包括疾病病因[HBV感染（±HCV感染）、HCV 感染（未合并HBV感染）或其他]、入组地区（亚洲或其他）、肝外病灶和/或大血管侵犯（有或无）。共同主要终点包括总生存（OS）和无进展生存（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）。其他终点指标包括安全性、药代动力学和生物标志物与疗效的相关性分析。
平台有幸成功对接上这项国际试验，目前在香港招募患者，有需要的患者可以联系文末管理员入群咨询。
参考文献：
1.Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma
2.Cheng AL, et alASCO 2017. Abstract 4001.
3.747P - Aphase Ib trial of lenvatinib (LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):Updated results
4.2019CSCO
5.2019ESMO