四大靶向新药现世，专治三阴乳癌/神经内分泌肿瘤/难治大B淋巴瘤
近日，国产、进口的创新抗癌药佳绩不断，小编列举其中4种抗癌新药的重大突破。
1.ORIN1001获得FDA的快速通道资格，用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌
日前，创新药ORIN1001获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌（包括三阴乳腺癌）。ORIN1001是一款具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的“first-in-class”小分子药物，用于治疗晚期实体瘤。该款新药正在探索的首个适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌，目前于美国处于临床1期试验中。
药融数据，Pharnex Datamonitor显示，ORIN1001为IRE-1a抑制剂。专利权利要求中可以看出，IRE-1α抑制剂具有广泛的医疗用途，可用于B细胞自身免疫疾病、实体瘤、血液癌症、被膜病毒感染、神经病症和涉及胰岛素超量产生或炎症的病症。
内质网在细胞生理功能中发挥重要作用，涉及蛋白质的合成、转运及再分布以及蛋白质的正确折叠，当异常蛋白质在内质网大量积聚会使内质网功能紊乱，导致内质网应激。该过程涉及3个重要的跨膜蛋白，分别是：活化转录因子6 ；双链RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶；需肌醇酶1。
摘自文献1，Model for ERAD-mediated IRE1α degradationunder basal and stress conditions
细胞内质网中的蛋白质折叠应激引发称为未折叠蛋白质应答或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶1(IRE-1α)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激，并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1α的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。
2.索凡替尼治疗非胰腺神经内分泌瘤达到主要终点
和黄中国医药科技有限公司宣布，该公司开发的索凡替尼（surufatinib，又称为HMPL-012），在治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的关键性3期临床试验(SANET-ep)中，经独立数据监察委员会（IDMC）审核，已提前达到预先设定的主要终点，因此IDMC决定提前终止研究。
索凡替尼是一种具备多种作用机制的抗癌新药。它可以通过抑制抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成。而且，索凡替尼还可以抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），借此调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。索凡替尼的多重作用机制让它可以与其它癌症免疫疗法联用，治疗多种类型的癌症。
索凡替尼分子结构（图片来源：PubChem）
在这项SANET-ep试验中，入组人群为目前尚无有效治疗的低级别或中级别晚期非胰腺神经内分泌瘤患者，患者以2：1的比例随机接受了索凡替尼（300mg）或安慰剂的治疗，28天为一个治疗周期。试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性及耐受性。
独立数据监察委员会对SANET-ep数据预先设定的中期分析表明，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点，因此决定提前终止研究。
平台目前能够对接索凡替尼治疗胰腺神经内分泌瘤的试验，有意向的患者可以点击“阅读原文”报名
3.BTK抑制剂泽布替尼在各类型B细胞淋巴瘤患者中耐受性好
泽布替尼（zanubrutinib）是由我国生物制药企业百济神州“锻造”的新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗B细胞相关肿瘤，自出现以来，受到广泛关注。前期临床研究中，泽布替尼的疗效和安全性数据表现突出，并且在美国获得了仅极少数具有重要影响的新药才可通过的“突破性疗法认定”，从而得到快速审批。
2019EHA大会上，有学者将泽布替尼在多项临床研究中安全性数据进行了汇总分析。本项汇总分析共纳入6项正在进行的泽布替尼单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的安全性数据。共671例患者，患者口服泽布替尼，剂量为320 mg qd或160 mg bid。分析包括不良事件（AE）、特殊关注的不良事件（AESI）以及致死、药物减量或治疗中断AE的频率和严重程度。
结果显示，发生率≥10%的AE为上呼吸道感染、中性粒细胞计数减少、腹泻、皮疹、咳嗽、挫伤、贫血、血小板计数下降、尿路感染、血尿、乏力和白细胞计数下降。发生率至少为3%的3级以上AE包括中性粒细胞计数减少、贫血、肺炎、血小板计数下降、肺部感染和高血压。最常见的严重AE为肺炎（5%）和肺部感染（3.0%）。
在特殊关注的AE方面，感染的发生率为12.5例/100人每月（3级以上为1.9例/100人每月），其中39.9%患者在用药3个月内出现感染，16.6%患者用药3～6个月出现感染，13.5%患者用药6～12个月出现感染。最常见的出血事件是挫伤（17.0%）和血尿（11.0%）。大出血发生率为0.21例/100人每月，主要为4例上消化道出血、2例视网膜出血和2例血尿，发生第一次大出血的中位时间为62.5天（范围3~601天）。
在12例房颤患者中，多数患者同时合并其他危险因素，如高血压（4例）、心血管疾病（7例）、高脂血症（4例）和（或）并发感染（4例）。有53例患者出现第二次原发恶性肿瘤，最常见的是基底细胞癌（24例，83%来自澳大利亚和新西兰）和皮肤鳞状细胞癌（13例，均来自澳大利亚和新西兰）。导致至少1例患者死亡的AE有肺炎（6例）、感染性休克（2例）、不明原因（5例）和多器官功能障碍（2例）。
泽布替尼药物减量、治疗中断或致死AE的发生率为10.0%（WM组为10.5%；NHL组为9.9%；CLL组为5.4%），4.5%患者因治疗相关AE停止治疗。导致至少1例患者发生死亡、药物减量或治疗中断的AE为肺炎（4例）、肺部感染（4例）和血小板减少症（2例）。共28例患者（4.2%）至少1次因AE需减少用药剂量。发生致死、药物减量或治疗中断AE的中位时间为3.5个月（范围0.1～40.6个月）。
研究结果显示，泽布替尼在各类型B细胞淋巴瘤患者中耐受性好，致死、药物减量或治疗中断AE中，治疗相关AE的发生率<5%，药物减量事件不常见。与既往研究结果相似，房颤和大出血等受关注不良事件不常见。该研究数据表明，在临床试验中泽布替尼发挥完全持续BTK抑制作用的剂量范围内安全性相关的治疗失败率低。
4.首个化疗免疫方案！FDA批准Polivy联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤
6月11日，罗氏宣布FDA已加速批准了Polivy™（polatuzumabvedotin-piiq），与苯达莫司汀和美罗华®（利妥昔单抗）（简称BR）联合用药，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者 （DLBCL），这些患者此前至少接受过两种方案的既往治疗。
Polivy™是首创的抗体偶联药物，意思是一种附着在化疗药物上的抗体。Polivy与仅在B细胞（一种白细胞）上发现的特定蛋白质（称为CD79b）结合，然后将化疗药物释放到这些细胞中。
Polivy的加速批准基于1b/II期GO29365临床试验结果。这是目前首个也是唯一一个，在不适合进行造血干细胞移植的R/RDLBCL患者中，较常用的BR治疗方案显示出更高缓解率的随机关键临床试验。
研究结果表明，接受Polivy+BR治疗的患者中，40%实现完全缓解，这意味着在评估时已经检测不到肿瘤，而单用 BR治疗的患者中只有18%实现完全缓解。
接受Polivy+BR达到完全缓解或部分缓解的患者中，64%的患者疾病缓解时间（DOR）至少有6个月，相比之下，单用BR治疗的患者中只有30%。此外，48%的接受Polivy+BR治疗的患者DOR持续至少一年，而单用BR治疗的患者中只有20%。
目前我司也对接了多项实体瘤、淋巴瘤的试验，包括多个全国多中心三期研究，治疗方案涵盖多种已上市或即将上市的药物PD-1、ADC药物等等，包括上述的索凡替尼。成功入组的患者，将会免费用药至疾病进展，这将省去一大笔治疗费用，欢迎有需要的患友联系我们。
参考文献：
1. IRE1αKinase Activation Modes Control Alternate Endoribonuclease Outputs to DetermineDivergent Cell Fates
2. IRE1αis an endogenous substrate of endoplasmic-reticulum-associated degradation
3. Chi-MedAnnounces that Surufatinib Phase III SANET-ep Study Has Met its PrimaryEndpoint at Interim Analysis in Advanced Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumorsin China and Will Stop Early. RetrievedJune14,2019,from https://www.chi-med.com/chi-med-announces-that-surufatinib-phase-iii-sanet-ep-study-has-met-its-primary-endpoint-at-interim-analysis-in-advanced-non-pancreatic-neuroendocrine-tumors-in-china-and-will-stop-early/
4.FDA approves first chemoimmunotherapyregimen for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma