把握免疫脉搏！2019肺癌免疫五大发展趋势！
下半年肺癌免疫的研究数据频出，上市消息、阳性结果、指南更新，无不让人意识到肺癌免疫时代的浩浩汤汤。但在眼花缭乱之余，我们还是要拨云见月，把握住免疫各家的整体发展趋势及主要成果，在临床治疗中有的放矢。
趋势一
“I”药为首打开III期肺癌格局，各家免疫各显神通
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“I”药打破III期不可手术NSCLC生存局限
III期（局部晚期）肺癌介于早期及晚期肺癌之间，处于可手术及不可手术的边界，但绝大部分III期（包括III-N2期、IIIB期和IIIC期）患者已经失去手术治愈机会。在免疫治疗诞生之前，这些患者只能通过放化疗来控制病灶，不过生存预后并不理想。
所幸，2017年，经过精心设计，PACIFIC研究首次解除了III期不可手术患者的困境，建立放化疗序贯PDL1单抗“I药”（德瓦鲁单抗，IMFINZI）的全新治疗模式，并带来生存时间的跃进。该国际III期研究纳入了不可切除的III期NSCLC患者，在同步放化疗达到疾病稳定后，接受“I”药长达1年的巩固治疗。
结果显示，相比于安慰剂组，“I”药组成功延长了中位OS（总生存期），为未达到vs 29.1m。两组3年OS率分别为“I”药57% vs 安慰剂43.5%，回顾下既往数据，IIIA-IIIC期肺癌患者的2年生存率只有24%-55%，“I”药巩固可谓带来了生存延长的质变。此外，“I”药巩固治疗的中位PFS（无进展生存期）长达17.2个月，而安慰剂组只有11.6个月。
基于“I”药巩固如此亮眼的结果，FDA也将获批该适应症并写入NCCN指南。PACIFIC研究的成功打开了肿瘤巩固治疗新时代，全球各种免疫药物也积极地开展了III期不可切除肺癌的探索，掀起免疫巩固/维持治疗热潮。
按照具体药物使用策略，可将免疫巩固治疗模式分为以下四种。
目前，模式1和模式2已经有初步的数据，如下。
▶▶ 模式一：
▶▶ 模式二：
备注：DETERRED研究part1为同步放化疗后序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年；part2为同步放化疗联合T药序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年。
综上，“I”药在III期肺癌的生存突破，也促使PACIFIC系列研究的开展，运用不同的免疫与放化疗组合去深入探讨III期肺癌最佳治愈之路，为局晚期这块荒土立下里程碑。
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早期SCLC的巩固治疗开展
除了在NSCLC，“I”药还开启了SCLC的ADRUATIC研究，评估不可手术的局限期SCLC患者在同步放化疗后使用“I”药巩固治疗的疗效。
趋势二
免疫单药或联合，挑战晚期肺癌一线“去化疗”
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K药、T药一线治疗PDL1高表达NSCLC可延长生存
K药和T药分别在PDL1高表达（≥50%）一线治疗晚期NSCLC中，取得了优于化疗的OS。PDL1高表达约占NSCLC的近1/3。
IMpower110三期研究评估了阿特珠单抗（T药，atezolizumab）一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组EGFR/ALK阴性572名初治NSCLC患者。
TC1/2/3或IC1/2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥1%
TC2/3 或IC2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥5%
TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50%
IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%
WT：野生型
与化疗相比，阿特珠单抗在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位OS达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。
在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位OS为18.2个月，化疗组的中位OS为14.9个月，两组的中位PFS为7.2 vs 5.5个月；TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿特珠VS化疗组的中位PFS为5.7 VS 5.5个月。
另外，今天默沙东官宣，中国NMPA已经批准K药单药一线治疗PDL1阳性（≥1%）晚期NSCLC患者，在既往获批用于治疗PDL1高表达（≥50%）的基础上再次扩展人群。
该获批也是基于keynote042研究中K药较化疗可以延长PDL1阳性中位OS（16.7 vs 12.1个月）的结果，而今年WCLC报道的中国亚组OS数据为20.0 vs 13.7个月。
虽然获批人群扩大到1%，但细究起来，其实真正可以从K药单药获益的还是只有PDL1≥50%人群，PDL1在1%-49%的人群使用K药的OS并不比化疗好（如下图）。042研究中之所以PDL1≥1%总人群的OS也有获益，也是因为PDL1≥50%人群贡献的数值优势，并非整体患者的均衡优势。因此对于PDL1 1-49%的患者，遇到进展迅速的病情时，可能还需要用PD1+化疗才更稳妥一些。
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O+Y双免疫一线大成功，无论PDL1表达高低都有效！
CheckMate227三期研究纳入未治疗过的晚期NSCLC患者。对于PD-L1阳性（≥1%）的人群进行了O药±低剂量伊匹木单抗（CTLA4抑制剂）对比化疗，对于PD-L1阴性患者则用O药+低剂量伊匹双免疫联合、化疗以及O药+化疗三种方案。研究中免疫药物的维持治疗时间为2年，如下图红框所示。
结果显示，无论PDL1表达如何，O药+伊匹木单抗的中位OS都明显优于化疗，（PDL1阳性组为17.1 vs 14.9个月；PDL1阴性组为17.2 vs 12.2个月）。双免疫的中位DOR（疗效持续时间）是化疗的近4倍（23.2 vs 6.2个月；18 vs 4.8个月）。
除了227研究，近日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布， O药+低剂量伊匹联用，结合2周期化疗作为一线疗法，在NSCLC的 3期临床试验CheckMate-9LA中，也达到了试验的主要终点。与化疗相比，该组合疗法在NSCLC患者的治疗中显示出显著的OS益处，且获益对PDL1表达无要求。
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国产PD1发力，协力打造“无须化疗”方案
今年WCLC会上，韩宝惠教授口头汇报了信达PD1单抗信迪利单抗+安罗替尼一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC的Ⅰ期研究结果。研究入组22例患者，鳞癌占54.5%，4例患者合并脑转移。数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%，DCR为100%。根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益。
数据截止时，81.8%（18/22）的患者仍在接受治疗中，仅2例患者发生PFS事件，PFS数据尚不成熟，预估6个月 PFS率为93.8%。
国产恒瑞PD1卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（国产小分子抗血管TKI）的试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，DCR为82.4%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
K药联合乐伐替尼联合一线治疗PDL1阳性（≥1%）晚期NSCLC患者的3期试验已经在国内启动。该组合的既往1b/2期试验纳入了21例晚期NSCLC患者，纳入患者中有14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗，5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。
结果发现，总体ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。中位DOR（缓解持续时间）为10.9个月。
趋势三
“I”药为首打破小细胞肺癌治疗禁锢，OS历史性提升
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“I”药+化疗一线治疗SCLC达史上最长生存，突破30年困境
CASPIAN研究是国际性III期对照临床试验，纳入795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为三组：
①双免疫+化疗组：“I”药+tremelimumab（CTLA4抑制剂）+依托泊苷+铂类。
②PDL1单抗+化疗组：“I”药+依托泊苷+铂类。
③化疗组：依托泊苷+铂类。
目前公布的结果为“I”药+化疗组vs化疗组的数据。“I”药组合成为迄今为止SCLC最长OS的方案，“I”药+化疗组的中位OS比化疗组延长了2.7个月（13 vs 10.3个月），降低了27%死亡风险，具有统计学差异（HR=0.73，P=0.0047）。
两组的中位PFS为5.1 vs 5.4个月，6个月的PFS率为45% vs 46%，1年的PFS率为18% vs 5%，“I”药+化疗组在1年时比化疗组多出了13%的无进展或死亡的比例。
两组经确认的ORR为“I”药+化疗组 68% vs 化疗组58%，并且“I”药+化疗组中有6例（2%）患者达到了完全缓解（CR），化疗组只有2例（1%）。此外，在1年时，“I”药+化疗组仍有23%的患者持续缓解，而化疗组只有6%。
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T药+化疗一线治疗SCLC
今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC（小细胞肺癌），开启了SCLC一线免疫治疗新篇章。获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。
我们来看看SCLC一线生存数据对比。
趋势四
挑战EGFR，国产骄傲，君实特瑞普利单抗联合化疗ORR达50%
在全国多中心开展临床研究，入组EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受君实PD1单抗特瑞普利单抗+化疗治疗。全组40例患者纳入评估，ORR为50%，DCR达到87.5%，中位DoR为7.0个月，中位PFS为7.0个月。
而既往研究数据表明，化疗的ORR一般在30%左右，PFS仅约4个月，可见无论ORR还是PFS，联合方案均优于单纯化疗。在安全性方面，主要是化疗相关的不良反应，免疫相关不良事件发生率非常小，仅为7.5%，安全可控。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.3个月，有更好的ORR和PFS。
趋势五：免疫治疗进一步向前，向围手术期大批发展
免疫治疗不仅可以用于晚期肺癌，对可手术的早期肺癌更是个治愈之星，在术前辅助及术后新辅助治疗都有不少成绩，是PD1今后一大用武之地。
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与手术打出组合拳，PD1新辅助/辅助治疗数据出炉
O药的三项新辅助（指在手术前使用药物来缩小肿瘤）研究数据很好地印证了这一点。
CA 209-159研究是NSCLC新辅助治疗领域最早开展的临床试验，结果显示，O药单药新辅助治疗I-III期NSCLC患者的24个月的RFS率为70%，中位RFS（无复发生存期）及中位OS暂未达到（随访时间34.6个月）。
今年WCLC大会公布了O药联合伊匹木单抗新辅助治疗可手术切除的I-IIIA期NSCLC的NEOSTAR研究结果。总体主要病理缓解率MPR（切除时≤10%残余活肿瘤）+pCR（完全病理缓解）达到33%，术后达到MPR+pCR的患者为44%。
在另一项名为NADIM的O药联合化疗的新辅助治疗研究中，ORR为73.9%，MPR为83%，pCR为59%，1年OS率为100%。
LCMC3研究是一项T药用于IB、II、IIIA和选择性IIIB期的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究。达到主要疗效标准的患者有77人，其中15例病理学显著缓解，MPR率18%，4例患者病理学完全缓解，pCR5%，即5%患者切除的肿瘤里面没有存活的肿瘤细胞。
试验共纳入了40例可切除的I-IIA期患者。，在术前接受两周期的信迪利单抗治疗，手术在免疫治疗后第29-43天进行。根据RECIST 1.1标准，8例患者获得影像学上的部分缓解（PR），整体ORR为20%。15例患者（40.5%）出现MPR，其中6例（16.2%）出现pCR。
病理学缓解与患者PCT检查肿瘤组织标准摄取值（SUV）下降有直接关系。在SUV下降＞30%的9例患者中，8例有MPR，而SUV≤30%以下的11例患者无MPR反应。
一项II期临床研究评估了新辅助同步放化疗后再行手术的IIIA-N2期NSCLC辅助K药治疗的疗效和安全性。研究入组了37例患者接受治疗，治疗方案如下：放疗+低剂量紫杉醇+顺铂周疗→手术切除→术后静滴帕博利珠单抗，最多2年。
研究结果显示，新辅助同步放化疗后9例（24.3%）患者疾病降期，目前中位无复发生存期尚未达到，即超过一半的患者仍未复发。
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君实生物开启国内新辅助治疗IIIA期NSCLC的3期研究
10月21日，国家药监局药审中心（CDE）官网显示，君实的特瑞普利单抗（商品名：拓益）用于联合化疗在可切除的IIIA期NSCLC的新辅助治疗获批临床，成为国产PD1在IIIA期肺癌新辅助治疗的重要研究。