医保后时代，PD-1单抗不当使用会致死！
伴随2020医保药品目录的公布，PD-1单抗再次成为民生关注的热点。四大国产PD-1单抗顺利成团出道，医保政策惠及六大癌种患者。四大进口PD-(L)1单抗也是见招拆招，在海选落选之后立马推出新的援助政策，让PD-1单抗成为抗癌领域最耀眼的“明星”。但月盈则亏，对PD-1单抗的热情高涨之余，更需要一些冷思考，让免疫这把“利剑”更能精准抗癌。
一、不是所有肿瘤患者都适合免疫治疗
随着近些年PD-(L)1单抗在众多肿瘤中纷纷拿下很多适应症，很多患者把免疫治疗PD-1/PD-L1单抗药物当作是神药，认为不管什么类型的肿瘤，化疗、靶向等相继耐药后，都想尝试免疫治疗。甚至还有一些患者，拒绝化疗，直接要求使用免疫治疗。再加上最近PD-1单抗纳入了医保，所以更多的患者想使用免疫治疗。那么是不是PD-(L)1单抗适合所有的肿瘤患者呢？
当然不是！
比如，对于非小细胞肺癌患者来说，在确诊后，一般建议行基因检测。对于检测出来EGFR、ALK、ROS1、RET等驱动基因突变的患者来说，建议使用对应的靶向药物，往往会取得很不错的治疗效果，这个时候就不用考虑免疫治疗，非但疗效不好，还有可能导致免疫进展。对于亚洲病人来说，有40~50%非小细胞肺癌患者为驱动基因阴性，可以考虑免疫治疗。比如帕博利珠单抗（俗称K药）和卡瑞利珠单抗在国内的肺癌适应症针对的是EGFR/ALK阴性的非鳞NSCLC患者。
目前免疫治疗在国内外获批的适应症主要有驱动基因阴性的肺癌、肝细胞癌、晚期肾细胞癌、宫颈癌、伴有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌、膀胱癌和尿路上皮癌、恶性黑色素瘤、胃和食管-胃结合部癌及乳腺癌等。
其次从免疫临床研究的结果来看，PD-(L)1单抗的有效率一般只有20%左右，所以一般在免疫治疗前应先接受生物标记物检测，筛选更适合免疫治疗的患者。一般PD-L1表达高，TMB肿瘤负荷大的或者MSI-H的患者，使用PD-(L)1单抗疗效越高。
最后免疫治疗的毒副反应主要是造成对器官的炎性反应，所以本身患者有甲状腺功能低下、高血压、心脏病等基础病的患者就不适合使用免疫治疗；还有一些在最容易出现免疫相关不良反应的器官存在基础病，如肺功能障碍、病毒性肝炎等合并症的患者，使用免疫治疗的风险相对来说也比较高，所以这一类患者在使用免疫治疗之前，一般都需要进行风险评估。如果高风险的患者，就不主张使用免疫治疗。
二、免疫滑铁卢
免疫联合虽好，但不是放之四海皆准
正如上文提到，免疫单药的有效率有限，所以为了提高免疫的疗效，免疫联合引领的免疫2.0时代应运而生。免疫联合化疗，免疫联合放疗，免疫联合抗血管生成药物，免疫联合免疫等都开展了相关临床试验。虽然免疫联合在一些临床试验中取得不错的疗效，改变了一些肿瘤的临床决策，但是并不是所有的免疫联合都能实现1+1＞2。最近国内外的一些临床试验都报道了免疫联合的滑铁卢事件。
1.O药退出小细胞肺癌治疗领域！
2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准Opdivo二线治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。在Opdivo获得加速批准上市的三个月后，Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验相继宣告失败。近日百时美施贵宝（BMS）日前宣布撤回PD-1单抗纳武利尤单抗（俗称O药）在美获批治疗小细胞肺癌（SCLC）的适应症批准。
2.K药+CTLA-4抑制剂一线治疗肺癌被破喊停
11月9日，默沙东（MSD）宣布，将停止KEYNOTE-598研究，这是一项评估K药+CTLA-4抑制剂Ipilimumab（依匹木单抗）VS K药单药疗法一线治疗肿瘤PD-L1（[TPS]≥50%）阳性且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺（NSCLC）患者的疗效和安全性III期临床研究。中期分析发现，与单独K药相比，K药+依匹木单抗未达到主要研究终点总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）方面。此外，与Keytruda单药治疗相比，联合治疗组3-5级不良事件（AEs）、严重不良事件（AEs）以及导致停药或死亡的不良事件发生率较高。
3. 阿替利珠单抗+化疗在NSCLC和TNBC三连败！
针对非鳞状NSCLC患者，IMpower132研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长；针对鳞状NSCLC患者，IMpower131研究结果表明阿替利珠单抗+化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长，尤其是在PD-L1高表达的患者中。针对三阴性乳腺癌TNBC的IMpassion131的数据显示，与紫杉醇+安慰剂相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+紫杉醇一线治疗PD-L1阳性转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者未达到主要终点PFS，次要终点总生存期（OS）数据也呈负趋势。
此外免疫联合在尿路上皮癌及黑色素瘤近期也是不断遭遇失利。II期KEYNOTE-361研究HE IMspire170研究均表明免疫联合不但没有达到研究终点，且不良反应发生率较高。
三、免疫超进展可能致死，需谨慎！
随着免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用，越来越多的证据表明，部分患者接受免疫疗法后，不仅未获益，肿瘤反而越长越大，甚至导致生存期缩短，该现象被称为超进展（HRD）。据报道，“超进展”现象在现有的抗肿瘤治疗临床统计中，几乎覆盖了所有癌种。最近的研究表明，在不同的癌症类型中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者HPD的发生率存在差异(非小细胞肺癌患者为13.8%，胃癌患者为21.0%，头颈部癌患者为29.4%)。出现超进展的患者多伴有严重的生存质量下降和极差的预后；此外，HPD还会剥夺患者接受其他后续治疗的机会。所以超进展是免疫疗法不可忽略的风险。引发免疫超进展的基因主要有，CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变、DNMT3A突变患者易发生爆发式进展、11q13引起爆发进展等。
既往我们平台推送过一例SMARCA4缺陷型小细胞肺癌在接受免疫检查点抑制剂治疗后，发生超进展42天死亡的案例。
四、PD-1单抗也会耐药
虽然免疫治疗突破了许多化疗与靶向的疗效局限，但是，再好的药物，也逃不开耐药魔爪。从2006年PD-1抗体在欧美启动临床试验起，已有15%-20%的患者出现了耐药。所以免疫药物不是可以一直使用的，对于新兴的免疫疗法，耐药后处理更是棘手。
既往我们平台推送了免疫耐药后处理的相关文章
整体来说，对于无症状性、寡转移（转移灶≤3/5）的患者，可以考虑继续用免疫药物。另外，在PD1/PDL1耐药初期，也可以考虑配合上局部治疗进行局部转移的加强治疗。此外，对于耐药后进展部位的病灶进行重新穿刺活检，
寻找可能耐药的原因，进行治疗。比如PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，可能是好的治疗方案。对于不能明确耐药原因的患者，联合治疗是一个不错的选择，比如说联合放疗、外科治疗、化疗、细胞治疗、CTLA-4治疗等。
目前国内已上市八种PD-(L)1单抗，国内四达PD-1单抗已经进入医保，进口四大PD-(L)1单抗也纷纷推出援助政策，大家选择使用免疫检查点抑制剂的时候，首先在适应症之内选择用药，用对免疫药物，其次结合药物的价格，使用最高性价比的药物，用得实惠，最后在使用免疫药物的时候密切关注可能产生的不良反应，这样用得更安心。
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