【综述】朗罕氏细胞组织细胞增生症的神经内分泌表现
《Handbook of Clinical Neurology》杂志2021年8月[181:127-135]刊载希腊的Maria P Yavropoulou, Marina Tsoli, Gregory Kaltsas等撰写的综述《朗罕氏细胞组织细胞增生症的神经内分泌表现。Neuroendocrine manifestations of Langerhans cell histiocytosis》（10.1016/B978-0-12-820683-6.00009-9 ）。
朗罕氏细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的炎性髓样肿瘤（inflammatory myeloid neoplasia），可影响人体任何器官或系统。它通常在儿童期被诊断出来，但也可能影响成人。最近的研究表明，有相当比例的垂体前叶和后叶功能缺陷的患者的下丘脑-垂体轴(HPA)受累，在大多数情况下是永久性的，需要特定的激素替代方案。中枢性尿崩症被认为是LCH中HPA受累最常见的异常，可以遇到作为单独的缺陷或伴随其他垂体缺陷。特别是当垂体受累时，强烈建议对LCH患者进行完整的垂体激素评估和长期随访。
介绍
朗汉氏细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis ，LCH)是一种罕见的疾病，其特征是，具有与可以潜在地浸润人体的任何器官或组织的正常表皮Langerhans细胞相似的形态特征的，特异性树突状细胞的克隆积累和/或增殖（the clonal accumulation and/or proliferation of specific dendritic cells）。虽然尚不完全清楚其发病机制，但LCH病变包括具有常见BRAFV600E突变的克隆性CD207+树突状细胞以及炎性成分。此外，最近的证据支持一种模型，即LCH的出现继发于髓样前体细胞（myeloid precursors）中丝裂原活化蛋白激酶通路（the mitogen-activated protein kinase pathway）的病理性激活。基于这些发现，在LCH的发病机制中，相比反应性、炎性或免疫调节性成分，肿瘤性成分发挥着更大的催化作用（a catalytic role），从而将LCH归类为一种由细胞外信号调节激酶(ERK)过度活跃信号驱动的髓样肿瘤性疾病（a myeloid neoplastic disorder driven by the hyperactive signaling of extracellular signal-regulated kinases (ERK.)）。
LCH的临床表现有很大的不同，从自行消退的自限性病变到需要全身系统性治疗的迅速进展的播散性疾病（from self-limiting lesions that resolve spontaneously to a rapidly progressive disseminated disease that requires systemic therapy）。目前LCH的分类是基于诊断时所涉及的器官或系统的范围。当如骨(与受累的骨骼数目无关)、皮肤、淋巴结或肺等一个器官或系统受累，LCH被归类为单一的系统性疾病(a single system diseaseSS-LCH)，而当两个或两个以上的系统或器官受累，LCH被归类为多系统性疾病(a multisystem disease，MS-LCH)。此外，特定器官被定义为危险器官（risk organs），危险器官受累与预后不良或发生不可逆神经退行性并发症的风险较高相关。这些危险器官包括血液学系统、脾脏和肝脏、中枢神经系统(CNS)危险病变和除顶盖的颅骨（the skull bones except forthe vault)。长期以来，肺部疾病一直被认为是一种危险器官，但在没有其他危险器官受累的情况下，孤立的肺部疾病本身并不会导致死亡率增加，除非是严重和/或复发性气胸或慢性肺气肿改变。
流行病学
0-15岁儿童更经常遇到朗罕氏细胞组织细胞增生症,估计每年的发病率每百万15岁以下儿童8.9例,男女比率为2:1,诊断的中位年龄是3岁。在成人中，发病率可能较低，被视为孤儿病(orphan disease) ，每年每百万人中有1至2例，平均诊断年龄为33岁(。然而，成人的发病率也与儿童相似。
没有证据表明LCH有家族易感性。然而，少数病例报告显示，同卵双胞胎和一个伊朗家庭成员中有早期疾病表现和类似器官受到影响。LCH很少见于伴有其他组织细胞疾病的患者，如Erdheim-Chester病，和Rosai Dorfman病。LCH的发病率在北欧血统的白人中似乎高于黑人或其他种族。
单一系统疾病的报道更为频繁，约占确诊患者的55%，而其余患者为多系统疾病。在不同的受累器官或系统中，儿童最常见的部位是骨骼(约80%的患者)，成人最常见的部位是肺。肺LCH在三、四十岁更为常见，尤其是重度吸烟者(每天>20支烟。
诊断
LCH的诊断依据是病变组织的组织学和免疫表型检查。在苏木精和伊红染色的切片上，LCH病变的组织学特征包括CD1a和/或CD207 (Langerin)染色阳性和细胞质中S-100蛋白的强表达。Langerin (CD207)是一种诱导Birbeck颗粒形成的Langerhans细胞受限蛋白，是Langerhans细胞的高度特异性标志物。LCH细胞主要组织相容性(MHC) II类和CD1a抗原也呈阳性。确诊通常需要识别CD1a抗原。然而，诊断只能在适当的临床环境中进行，以防止在特别是在区域淋巴结中存在正常反应性Langerhans细胞时，出现误诊。没有组织学确诊的患者需要通过至少6个月的一段时间（at least a period of 6 months）适当的影像学检查，以重新评估活检的必要性及其合理性，并排除潜在的恶性肿瘤。
LCH的神经内分泌表现
LCH特别容易累及下丘脑垂体轴(HPA)，约25%的患者会累及垂体，导致部分性或完全性垂体激素缺乏(表9.1)。
垂体前叶激素缺乏
生长激素(GH)缺乏是最常见的垂体前叶激素缺乏，影响高达42%的LCH患者。在一系列儿童期发病LCH中，报告10%的患者有GH缺乏，初次诊断平均5岁。在成人研究中，53%-67%的患者存在GH缺乏，几乎总是与中枢性尿崩症(CDI)有关。
另一方面，LCH被认为是儿童和成人获得性孤立生长激素缺乏的罕见原因。GH缺乏症的临床表现取决于患者的年龄。在儿童中，典型表现为生长不足（grow failure），伴有牙齿发育延迟和骨骼成熟延迟，骨龄比实际年龄晚>2岁。在成人中，症状不太具体，通常会被忽略。身体活动表现（physical performance）下降和生存质量差是最常见的主诉，同时还有一些不太明显的变化，如脂代谢受损、皮下和内脏脂肪增加（increased subcutaneous and visceral fat）、肌肉质量减退（decreased muscle mass）和骨密度降低(decreased bone density)。
LCH中GH缺乏的潜在机制或是疾病过程直接浸润HPA ，或是对一些患者间接通过放疗。诊断LCH患者的GH缺乏是基于胰岛素生长因子1 (IGF-1)水平和GH激发试验(provocative tests )。
促性腺激素缺乏被认为是成人LCH中第二最常见的垂体前叶激素缺乏，发病率为53%-58%，发生在初次诊断后约9年。它几乎总是与通常在诊断促性腺激素缺乏之前的CDI相关。LCH诱发的促性腺激素缺乏通常会导致永久性的中枢性性腺功能减退，表现为女性闭经和不孕（amenorrhea and infertility in females），以及/或男性性欲减退和勃起功能障碍以及少精子或无精子症（decreased libido and erectile dysfunction along with oligo- or azoospermia in males）。1例LCH诱发的中枢性性腺功能减退伴自行恢复的女性患者，仅接受过糖皮质激素治疗，既往无垂体照射史或全身化疗史。在青春期前儿童，临床表现包括缺乏第二性征发育，类阉人身体比例（eunuchoidal body proportions），骨龄延迟，和男孩的青春期前睾丸（prepubertal testes in boys.）。
也有报道促甲状腺激素(TSH)缺乏导致LCH患者中枢性甲状腺功能减退，在儿童中更为常见，是第三常见的垂体激素缺乏(占所有患者的3.9%)，仅次于CDI和GH缺乏。在成年患者中，它几乎总是与全垂体功能减退有关。
较少描述的是发生在大约1% - 2%的LCH患者中的促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏。虽然与TSH缺乏一样，主要与全垂体功能减退症有关，孤立的ACTH缺乏也被描述过。由于在未被诊断时，ACTH缺乏引起的继发性肾上腺功能不全是一种潜在的威胁生命的疾病，强烈建议对所有有垂体受累的LCH患者，使用基础皮质醇值和动态测试评估ACTH储备(assessment of ACTH reserve with basal cortisol values and dynamic tests)。
有报道称，成人LCH患者出现无症状的中度PRL水平升高，但数据相对稀缺。疾病过程中的漏斗部浸润是轻度LCH诱发的高泌乳素血症最合理的原因，虽然也有相关的促性腺激素缺乏的报道。
垂体后叶激素缺乏
精氨酸加压素(Arginine vasopressin， AVP)是由下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元(he magnocellular neurons inthe supraoptic and paraventricular nuclei)合成的，与口渴一起是渗透压的主要调节因子（primary regulator of the osmolality）。这些大细胞神经元的轴突穿过垂体柄和它们的远端末梢形成垂体后叶，在那里AVP被释放进入体循环。后叶加压素与肾脏中的V2受体结合，促进游离水的再吸收。中枢性尿崩症（CDI）是一种由AVP缺乏导致的多尿、烦渴和不能浓缩尿液的疾病。这种情况通常是特发性的，也可能与创伤、垂体手术或鞍区肿瘤(通常为颅咽管瘤)有关。CDI的其他病因包括浸润性疾病，如LCH、结节病（sarcoidosis）或Wegener肉芽肿病(肉芽肿性多血管炎[Granulomatous polyangiitis)或家族性和先天性疾病，如家族性CDI、Wolfram综合征、先天性垂体功能低下、视神经中隔视发育不良（septo-optic dysplasia）等。CDI是LCH最常见的内分泌病，典型表现为垂体后叶浸润导致多尿（polyuria）、夜尿（nocturia）和/或烦渴（polydipsia）。在大量的LCH患者中，包括274例活检证实的LCH患者，81例(29.6%)出现CDI 。然而，CDI的患病率在多系统疾病患者中高达40%，在存在其他垂体缺陷的患者中高达94% 。
在LCH诊断之前(4%)，诊断同时(18%)或诊断之后，可以有CDI。大约四分之一的患者，在LCH的自然病程中发生，可能是孤立的(4%)，或伴HPA轴其他部位病变(7%)，或垂体外受累及(14%)。在一系列伴有CDI的LCH患者中，44例患者中有42例在其他器官也有病变，如骨骼(68%)、皮肤(57%)、肺(39%)和淋巴结(18%)。此外，在LCH背景下的尿崩症（DI）患者中，约有三分之二的患者在随访期间会出现垂体前叶功能障碍。
孤立的CDI可能是LCH的第一个表现，需要在鉴别诊断中考虑。据观察，15%有明显孤立的CDI患者患有LCH 。在最初诊断为CDI的LCH患者中，大约一半和超过80%的患者分别在1年或2年诊断为LCH。偶尔LCH可以在最初CDI出现数年后诊断出来。因此，在明显孤立的CDI患者的随访中寻找垂体外受累及仍然是至关重要的。在对1741例LCH患者的研究中，诊断时存在多系统疾病和颅面受累被认为是发生CDI的风险因素。当疾病长期活跃或重新活跃时，风险显著增加。根据Euro-Histio-Net（欧洲-组织-网）的建议，所有LCH患者，尤其是有多尿和/或烦渴症状的患者，都应进行晨尿渗透压（a morning urine osmolality）检查。在评估下丘脑垂体异常时，可能需要进行水剥夺试验（Awater deprivation test）和头部磁共振成像(MRI)。
垂体MRI是评估下丘脑垂体区域的选择。所有CDI和LCH患者在T1加权序列上显示垂体后叶亮点缺失。然而，这一发现并不是特异性的，高达40%的CDI患者有漏斗部垂体柄浸润和增厚或(鞍上)鞍区肿块(infiltration and thickening of the infundibular stalk or a (supra)sellar mass)。在鉴别诊断中，应始终考虑生殖细胞瘤，而在下丘脑垂体病变的大小尺寸增加而没有其他病变提示存在LCH的情况下，应进行活检。在结合存在前后叶垂体功能不全的患者中也发现垂体腺较小或存在空蝶鞍。
下丘脑受累
大约40%的影响中枢神经系统的LCH患者有下丘脑受累。在极少数情况下，伴随下丘脑病变的是脑实质内的附加卫星病变(additional satellite lesions in the brain parenchyma )。下丘脑受累与垂体前后叶功能障碍、神经精神和行为障碍、体温调节紊乱、睡眠模式以及自主和代谢异常相关。
下丘脑功能障碍的非内分泌体征，在最初表现时通常被误诊，并可能在随访期间被发现。可观察到异常的饮食模式(摄食超量)和病态肥胖、短期记忆障碍、体温调节功能障碍和渴感缺乏（Abnormal eating pattern (hyperphagia) and morbid obesity, short-term memory deficits, thermoregulation dysfunction,and adipsia）。下丘脑渴感缺乏可使CDI的治疗严重复杂化。此外，下丘脑-垂体受累患者发生神经退行性疾病的风险较高，这些疾病与神经心理障碍相关。临床症状涉及共济失调、构音障碍、行为和认知功能障碍以及睡眠障碍（ataxia, dysarthria,behavioral, and cognitive dysfunction and sleep disturbances.）。
MRI表现包括漏斗部增厚，垂体后叶亮点消失，下丘脑和丘脑信号改变(图9.1)。也可观察到鞍上肿块，伴在脑桥、基底神经节和白质的多发卫星病变。在极少数情况下，脑实质或脉膜丛可能发生肿块或肉芽肿，由于脑脊髓液流动被阻断，导致颅内压升高。
图9.1。在LCH诱发的CDI和垂体前叶受累的患者，T1加权冠状位(A)和矢状位(B) MRI图像显示垂体柄增厚和增大(白色箭头)和亮点消失(灰色箭头)。
大约4% - 6%的LCH患者会累及中枢神经系统。面颅骨（the facial bones）或前、中颅窝骨（bones of the anterior or middle cranial fossae）的病变是中枢神经系统（CNS）病变发展的危险因素。神经退行性改变也被描述为小脑和基底神经节齿状核（bones of the anterior or middle cranial fossae）双侧对称性特征性病变。包括共济失调和认知功能障碍的中枢神经系统受累相关症状因病灶部位不同而不同。通常，这些症状是不可逆的，甚至可能在初次诊断LCH 10年后出现。
也有LCH累及松果体报道。在一项针对LCH患者的研究中，与非LCH患者对照组相比，松果体明显较大，松果体囊肿的人数也较高。此外，松果体增大与下丘脑-垂体受累显著相关。然而，LCH患者与对照组之间褪黑素水平没有差异，尚未明确松果体在神经退行性过程中的潜在作用。
LCH治疗管理
化疗
目前，对于成人LCH患者的治疗没有普遍可用的国际指南，推荐的治疗方案一般是基于疾病的受累部位、疾病的扩展，以及是否涉及危险器官。
在单一器官系统受累的情况下，推荐的治疗包括强的松龙单独或与长春碱联合使用，以及病灶局部治疗，如刮除(curettage)骨病损或皮肤病变的局部治疗(局部类固醇用药或放疗)。在患有局限单一器官疾病的无症状患者中，密切监测并在疾病进展时开始治疗也是一种选择。
在LCH累及多系统时，所有患者要接受化疗。化疗方案包括联合长春花碱和泼尼松龙的6周的诱导(或强化)期（a 6-week induction (or “intensive”) phase with thecombination of vinblastine and prednisolone）。对患者每隔6周进行评估，根据已建立的缓解标准以及危险器官的受累情况，有缓解的患者继续化疗，直到完成12个月的总治疗时间。无反应的患者可继续进行cladribine（克拉屈滨）, 甲氨蝶呤（methotrexate）,或阿糖胞苷（cytarabine）的二线化疗。巯基嘌呤（Mercaptopurine）也被用于接受长春花碱和泼尼松龙治疗的危险器官受累及的患者。
目前也有针对受损细胞内分子通路的新型药物，如BRAF抑制剂(vemurafenib维莫非尼和dabrafenib达拉非尼)和MEK抑制剂(曲美替尼trametinib)。大约50%的LCH患者存在V600E位置的体细胞BRAF激活突变，而19%的患者发现MAP2K1/MEK1胞内信号突变，相互排斥(being mutually exclusive)。BRAF抑制已经被证明是非常有效的，并极大地改变了BRAF突变患者的自然病史。BRAF和aMEK抑制剂(dabrafenib达拉非尼和trametinib曲美替尼)联合治疗也已在一名成年BRAFV600e突变患者中有效使用，而曲美替尼（trametinib）单药治疗在一例有MEK1突变的成年LCH患者中显示了可喜的结果(p.E102_I103delEI)。
LCH神经内分泌表现的治疗处理
垂体功能减退症的漏诊或延迟诊断是一种潜在的威胁生命的疾病，可能导致永久性残疾。在系统性疾病的情况下，LCH诱发的垂体激素缺乏应通过适当的激素替代和系统治疗来控制。应该在儿童中治疗生长激素缺乏症，特别是在诊断儿童身材矮小时。儿童期起病的LCH使用生长激素替代与疾病活动和/或复发的加重无关。在成人中，虽然数据稀缺，除非患者有严重的症状，GH替代不是常规的药物治疗，且在所有其他垂体激素都得到替代之后。
如果ACTH -肾上腺轴受损，就需要使用糖皮质激素，而且不应延迟开始治疗，因为这可以挽救生命。适当剂量的甲状腺素替代治疗LCH诱发的中枢性甲状腺功能减退。性腺激素缺乏症可通过男性睾酮替代治疗，在患者希望生育的情况下可通过注射人绒毛膜促性腺激素和促性腺激素来替代，而在女性患者中，可酌情使用含或不含孕酮的雌激素替代。
去氨加压素(DDAVP，一种合成的AVP类似物)，可减少AVP缺乏时不受控制的水分排泄，被认为是CDI患者的主要治疗方法，并已被有效地用于LCH诱发的成人和儿童CDI 。
去氨加压素可用片剂或肠胃外溶液，一旦作出诊断，应立即开始适当的替代。去氨加压素的作用时间有相当大的多变性，因此需要个性化的剂量。在其他垂体前叶缺乏的情况下，适当的甲状腺素和氢化可的松治疗是必要的，以维持适当的对去氨加压素的肾反应。孤立的CDI并不被认为是LCH系统性治疗的指证,而在LCH过程中新发病的CDI是活动性疾病的标志,推荐进行全身治疗,以防止发生进一步的激素缺乏，虽然已经既有的通常不会得到改善。
一般来说，确定既有的LCH诱发的垂体激素缺乏被认为是不可逆的，并且对疾病的系统治疗没有反应，一旦确诊，就需要适当和长期的激素替代。放射治疗，剂量高达25Gy，已用于有HPA受累和垂体激素缺乏的放射影像学证据的患者，然而，除了部分或暂时的放射影像学改善外，没有显示出临床获益。
对LCH患者的随访
LCH的自然史是不可预测的，可能从部分或完全解决到可能导致局部复发和器官功能障碍的多种疾病再激活。因此，建议监测复发或晚期疾病相关影响或治疗后遗症，包括体格检查、实验室评估和影像学检查。对于病情稳定的患者，建议在治疗开始后每2 - 3个月或更短的时间内对疾病再次分期（Restaging of the disease）。建议根据疾病的程度和活动度，间隔3 - 12个月进行持续随访。
患有尿崩症（DI）的患者发生全垂体功能低下的风险增加，应监测对现有缺乏和逐渐发展的缺乏的治疗是否充分。一项涉及141例患者的回顾性研究表明，在LCH背景下患有DI的儿童患者5年和10年生长激素缺乏的风险发生率大约为35%和54%。此外，研究表明，接受生长激素替代治疗的患者疾病再激活的风险没有增加。
结论
LCH诱发的神经内分泌表现可以在疾病过程中发展。此外，随着对长期LCH患者进行系统评估的更多数据的出现，似乎在疾病过程中孤立的或部分垂体激素缺乏更为常见，正如最初所考虑的那样。当垂体腺受累时，高度推荐使用基础和动态激素评估来完整评估HP轴。此外，当确诊诊断垂体激素缺乏时，应定期进行监测。