亚裔乳腺癌基因突变谱的启示，当心TP53基因突变影响内分泌治疗

乳腺癌是一种包含多个亚型的疾病，异质性比较强。比如雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌使用内分泌治疗，而表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌则使用赫赛汀靶向治疗。如果是三阴乳腺癌则可能使用化疗、免疫治疗等。因此一般乳腺癌确诊之后，会先进行免疫组化检测ER、PR和HER2的表达情况，以进行后续治疗决策的制定。

随着基因测序技术的进步，一些基因突变的分析结果也用来进行乳腺癌的治疗，比如如果有较高的肿瘤突变负荷TMB，则乳腺癌患者会对免疫治疗疗效较好，如果是同源重组（HR）基因缺陷，则会对PARP抑制剂敏感。

但以上的很多研究是在欧美女性患者中进行的，因此亚裔女性乳腺癌有什么差异之处吗？刚刚发布在《Nature communication》上的一篇报道分析了亚裔女性乳腺癌的基因突变特点，并对这些基因突变对预后的影响做了分析。

不同种族的乳腺癌基因突变差异大吗？

在美国的非洲裔女性里，三阴乳腺癌比较常见。而且雌激素受体ER阴性概率比较大，TP53基因突变频率比较高，这种乳腺癌侵袭性比较强，不能使用内分泌治疗，往往预后较差。

亚洲女性的乳腺癌患者往往比较年轻，很多乳腺癌发生在绝经前，雌激素受体ER和HER2阳性的概率比较高。有研究者对187例年轻乳腺癌患者的基因分析表明TP53基因的突变频率也很高。

另一项对465例中国三阴乳腺癌的基因分析表明，在三阴乳腺癌这个亚型里，亚洲和欧洲乳腺癌患者相似性比较高。当然这不能说明欧美三阴乳腺癌的治疗可以直接照搬到亚洲乳腺癌，任何的药物和治疗方案都需要在本国的患者进行临床研究，才可以正式获批上市。

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亚洲乳腺癌的基因突变谱有啥特点？

在2012到2017年期间，研究者获取了560名女性乳腺癌患者的组织和血液样本，然后对这些样本进行全基因测序和分析。结果表明，亚洲乳腺癌有较高的HER2阳性概率，而且雌激素受体ER阳性的概率也更高。但是同时也有较高的TP53基因突变概率。

图1 亚裔乳腺癌的基因突变频谱

如上图所示，亚型女性乳腺癌的基因突变谱，突变频率从高往下依次是TP53基因（42.9%），PIK3CA基因（27.8%），GATA3基因（9.7%），MAP3K1基因（5.5%），KMT2C基因（4.2%），PTEN基因（4.2%），CDH1基因（4.0%），AKT1基因（3.3%），NF1基因（3.1%）。

其中GATA基因多数是截短突变，占比98.1%。备受瞩目的TP53基因在亚裔乳腺癌的突变频率为42.9%，而欧美乳腺癌的TP53基因突变概率为30-35%，但是具体基因突变的位点没有什么差异。

不管是欧洲还是亚洲乳腺癌患者，PIK3CA基因，AKT1基因均具有较高的突变频率。这些基因的突变往往与乳腺癌的发生是直接相关的。而不同种族的乳腺癌都可观察到一些基因的互斥现象，也就是驱动肿瘤发生，其实就需要一两个驱动基因就行了。不大可能出现一堆的基因变异。这个特点是患者进行基因检测报告分析和参考时需要关重的，也就是关键的基因可能就是那一两个。

图2 亚裔女性乳腺癌基因扩增的特点

乳腺癌患者基因突变特点是HER2基因扩增，在免疫组化结果上就是HER2蛋白的过量表达。研究者发现亚裔乳腺癌的染色体1、8、16和17区域发生了变化，HER2和MYC等已知致癌基因有较高的扩增。但是在TP53和MAP2K4这些基因的位置发现了缺失。

图3 激素受体阳性乳腺癌TP53基因突变概率较高

此外，亚裔乳腺癌尽管在雌激素受体ER阳性概率比较高。但是抑癌基因TP53突变概率也偏高，对于ER阴性的乳腺癌患者，TP53基因突变概率在不同种族的乳腺癌里没有明显区别。

亚裔乳腺癌治疗和预防关注点

如下图所示，相比欧美乳腺癌患者，亚洲女性乳腺癌的雌激素受体ER，HER2受体阳性的概率较高。ER阳性乳腺癌患者使用内分泌治疗可以有较好的预后，生存期比较长。

图4 雌激素受体与TP53基因对总生存期的影响

但是，需要注意的是，在ER阳性的乳腺癌患者里，如果基因检测发现了TP53突变，那么这就是一个不良的预后因素，同样使用内分泌治疗，如果TP53基因发生了失活突变，那么患者生存期较短。这部分乳腺癌患者就需要及时关注相应的随访、复查，及时进行相应的治疗。

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参考文献

Jia-Wern Pan, et al.,NATURE COMMUNICATIONS | (2020)11:6433