最近，我观察到有两个紧密联系的技术趋势：一是蛋白降解药物的研发十分火热，或许是辉瑞和Arvinas的交易让业界看到了Protac技术成药的曙光；二是药物发现领域的前沿技术DEL纷纷进入药企和头部CRO视野，纷纷在加快相应技术或资产的布局。
看似弱关联的两者，之间又有什么样的紧密联系？得从DEL技术先说起。
一、DEL技术的前沿性
DEL（DNA编码化合物库）是在小分子药物发现领域中一种基于亲和力的高通量筛选技术，是一种苗头化合物筛选的方法，这种方法兼具高通量和高效率的优势，有望成为成为苗头化合物筛选的普遍方法。
1、DEL技术的原理及其有趣性
DEL技术筛选苗头化合物大概可以分为“建库 - 筛选与高通量测序 - 活性验证”三个大的阶段，最核心的技术环节在于“建库”。
● DEL建库：DEL是指将一个化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接，进行 DNA编码，类似于为每一个分子打上“条形码”，以便研究人员能够便捷的了解其独特结构。
DEL建库充分利用了均分与合并的原理，一开始将某个框架分子砌块（试剂溶液）进行特定的DNA序列标记，再分为N等份，那么再与N个不同分子砌块进行反应，得到N个新的结构，再继续用不同的DNA序列连接标记，然后再逐个进行均分操作，再与N个分子砌块进行反应，那么将得到N*N个新结构，继续如此类推；如果N=1000，那么将相对容易和在较短时间内得到过十亿级化合物数量的DEL小分子库，标记方法如1-X-N等。（Ps：DEL库中分子可以在低温下存放数年，方便重复筛选。）
● 筛选与高通量测序：建库完成后，会将靶蛋白固载，令整个合成的DEL小分子库与靶蛋白进行孵化，然后把结合能力弱的分子洗除，同时与靶蛋白亲和力强的分子则会留在载体上。然后将结合在蛋白上的目标分子解离，通过将DNA进行PCR扩增和高通量测序的方式，找到特定基因序列对应特定的化合物结构，再重新合成相应的分子。● 活性验证：对筛选得到化合物进行活性验证及结构优化，得到新药苗头化合物。近年来临床候选化合物的发现主流策略仍然是基于已知活性与高通量筛选，其余方法包括：SBDD占14%、FBDD占5%、DEL占比较少仅为1%，未来有很大的提升空间，同时也能侧面反馈技术前沿性和潜在壁垒。而以DEL技术为未来药物发现的新策略趋势也被全球药企巨头们所认可，无一不通过自研或者与外部CRO合作来进行相应布局。目前，全球并未有利用DEL技术筛选小分子药物成功上市，进度最快的管线为GSK的sEH和RIP1抑制剂在临床二期，紧随其后的是成都先导，未来将有越来越多的候选药进入临床。全球蛋白降解技术（Protac）的先行者Arvinas将实验性口服雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂药物ARV-471权益以总额24亿美元授予辉瑞，震惊了全市场。目前Protac技术领域的海外公司主要有Arvinas、C4、Kymera、 Nurix 等，国内主要有海思科、开拓药业等。截止到2021年6月，处于临床前的有110个项目左右，全球进入临床的Protac药物有8个，研发热情高涨。据权威咨询机构推测，2021底至少15款Protac药物进入临床阶段，行业研发热情迎来井喷，拥有Protac领域优势药物发现平台的CRO显著受益。Protac药物核心痛点在于找到合适的配体，找到之后，用Linker连接组装E3泛素连接酶、靶蛋白；其次的难点是，要在保证降解活性功能下，最大程度对Protac药物的水溶度、分子量等属性优化来提升成药性。但在现有的技术中，这样的优化过程将耗费巨大的成本和时间。DEL技术则能正好解决配体筛选及优化耗时、困难的问题。DEL技术可以充分发挥其高通量筛选的优势，其DNA编码化合物库可以拥有上百亿、千亿容量的化合物，针对同一个E3连接酶或靶点蛋白，平台可以进行多次平行筛选，解决同一E3连接酶可能存在的不同构象的问题，庞大的分子库保障了小分子结构的多样性和新颖性。同时，DEL技术亲和性筛选的模式也保证了靶蛋白和配体间存在较好的结合力。基于DEL的Protac药物筛选是未来药物发现的一种趋势，目前公开报道的DEL-Protac平台有成都先导、X-Chem 和美迪西等。尽管DEL技术只占到全球药物发现市场的1%，国内龙头成都先导股价也一直萎靡不振，能否将渗透率进一步提升实现更好的商业化尚待验证，但仍未抵挡住国内CRO大佬们的热情。随着DEL建库技术逐渐成熟，库化合物的容量不断增大。国内方面，2020年成都先导库容量超过1万亿；2018-2019年药明康德、药石科技先后推出DEL业务；海外方面，2019年安进收购Nuevolution，2020年美国GHO Capital收购DEL龙头企业X-Chem。如何理解各大药企、CRO加快布局DEL技术的行为？药物发现作为CXO的流量入口环节，前沿药物发现技术的布局能够使CXO公司吸引到足够多的长尾客户，较同行构筑起差异化的竞争优势。只要抓住了未来的流量，CXO们有越大的概率将客户留在自己一体化的平台上，做更多的销售动作，产生更多的收入。1、成都先导：公司拥有亚洲最大的小分子化合物库，库容量超5000亿，由900多种高成药性化学结构母核定制而成。成都先导借助自身在DEL建库上的先发优势，不仅在药物发现服务端发力，同时也在不断的筛选有潜力的化合物并推进至临床阶段，通过下场充当掘金者或授权给第三方收取“授权费用+后端分成”。2020年公司以3800万元将TRK/ROS1抑制剂HG030在国内的权益转让给白云山，后续还会根据HG030表现取得临床里程碑费和销售提成。公司除了有3个药物在临床一期以外，还储备了9个药物管线在IND前。2、药明康德：于药明康德而言，DEL等前沿技术更多视作为流量入口的角色。2020年公司将DNA编码化合物库、蛋白生产和基于结构的药物发现平台（SBDD）进行整合，构建一体化靶标到命中化合物发现平台（HitS）。目前，公司的DNA编码化合物库（DEL）包含超过900亿种分子结构。2020年Hits事业部收入约1.96亿元，同比增长43%。2021Q1也延续高增长，同比增长达36%。而细化到Protac药物研发服务领域看，截至2019年，公司Protac平台来自于生物技术公司客户的收入已经达到4.74亿元，同比增长约90%。3、美迪西：2020年，美迪西已经逐步建立和完善了Protac药物发现技术平台及DEL化合物库筛选技术，虽然直接对应业务量不大、也没有具体披露，但顺应趋势的前沿新技术将对公司的药物发现业务带来更大弹性，2021上半年药物发现新签订单3.21亿，同比增长106%。4、其他（分子砌块CRO）：由于DEL技术的建库核心原料就是分子砌块，所以能开发出新颖分子砌块的CRO龙头天然就有布局DEL技术的独特优势，2019年药石科技推出了DEL服务，其分子砌块超过4万种，工具化合物超过1万种；皓元医药分子砌块超过3万种，工具化合物超过1.2万，可延展性的潜力不可小觑。Ps：用发展、前沿的眼光去挖掘医疗健康产业的投资机会，无论在何时何地，你都可能是对的。喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。
