最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(三)：淋巴瘤和母细胞瘤
日前，PTCOG儿科委员会、儿童放射肿瘤学协会(Paediatric Radiation Oncology Society, PROS)和欧洲离子治疗网络(European Particle Therapy Network, EPTN)发表了最新质子治疗儿童肿瘤的联合共识，总结了儿童中枢神经系统和非中枢神经系统共14种肿瘤的临床治疗数据。共识原文发表在2018年6月的绿皮杂志《Radiotherapy and Oncology》上。质子中国将分期与大家分享共识的精彩内容。
每年全球有超过300,000例19岁以下(156/106 例/年)的新发肿瘤病例，发病率最高的是中枢神经系统肿瘤、霍奇金淋巴瘤和肉瘤。前两期中，小编和大家分享了共识中质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤和肉瘤的相关内容，详情请见《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(一)：中枢神经系统肿瘤》、《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(二)：肉瘤》，今天将继续为大家介绍质子治疗儿童淋巴瘤和其他母细胞瘤的临床证据。
预计全球0~14岁儿童每年新发肿瘤病例数及死亡例数(2010s)
放疗可提高大多数儿童实体肿瘤患者的局部控制率、无进展生存率和总生存率，但儿童易出现放疗相关的晚期副作用，影响正常器官功能、生长发育，甚至引起第二恶性肿瘤。质子治疗通过减少入射剂量和消除出射剂量，在不影响肿瘤靶区剂量覆盖的同时，可减小低剂量和中等剂量区体积，降低急性和晚期副作用发生风险，提高患者生活质量。笔形束扫描和调强质子治疗可实现更好的适形性，降低正常组织的照射剂量和中子辐射。
淋巴瘤的主要治疗方法是化疗，联合放疗通常用于霍奇金和进展期非霍奇金淋巴瘤的治疗，少部分淋巴瘤患者会选择单用放疗作为主要治疗方法。尽管随机研究证实放疗有利于淋巴瘤疾病控制率，但一些放疗相关副反应在治疗结束后几十年才会出现，包括二次原发肿瘤、心血管疾病、甲状腺机能减退、脑血管事件以及肌肉萎缩。质子治疗拥有显著的临床优势，能够在保证疾病控制的同时，保护重要危及器官，减少放射线对正常组织的伤害，这对有治愈可能且治疗后生存期较长的淋巴瘤患者来说至关重要。
质子中国此前与大家分享了淋巴瘤的质子治疗，详情请见《淋巴瘤质子治疗白皮书(一)：概述》、《淋巴瘤质子治疗白皮书(二)：专家观点》、《质子放疗方法治疗霍奇金淋巴瘤：安全，有效，副作用少》、《霍奇金和非霍奇金淋巴瘤质子治疗引关注》。
美国每年约有800例18岁或以下的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)新发病例。青少年患者的霍奇金淋巴瘤治愈率非常高，生存期可达数十年，但发生3级晚期毒性反应的风险也很高，包括第二恶性肿瘤和心血管并发症，这与放疗剂量呈线性相关(线性剂量-反应关系)。近期PTCOG淋巴瘤分委会的一项剂量学研究显示，与3D放疗和X线调强放疗相比，质子治疗可减小危及器官的受照剂量，从而降低第二恶性肿瘤和心血管并发症的发生风险，改善患者的生存健康状况。由于在治疗后10-15年后通常都看不到晚期毒性反应，因此目前尚无长期随访数据。早期有研究证实了霍奇金淋巴瘤质子治疗的效果。一项多机构大型协作研究显示，接受质子治疗的霍奇金淋巴瘤患者3年无事件生存率(event free survival)为92%，这一比例在患儿中为87%，研究并未发现明显的3级毒性反应或具有临床意义的肺炎。目前已经开展了关于儿童霍奇金淋巴瘤质子治疗的临床试验，包括COG AHOD 1331和Euronet PHL-2。然而，保险覆盖问题使得患儿无法接受到质子治疗，从而失去了可改善其晚期毒性反应和生活质量的机会；同时也影响了可证明质子治疗降低晚期毒性反应临床数据的收集。
评估儿童淋巴瘤、视网膜母细胞瘤和神经母细胞质子治疗的研究汇总
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)是儿童最常见的眼部肿瘤，5年总生存率大于95%。50-65%的病例属遗传性，由生殖细胞DNA的RB1抑癌基因的等位基因失活所致。遗传性视网膜母细胞瘤通常双眼发病，第二恶性肿瘤或治疗相关第二肿瘤的发生风险高。既往放疗可作为有效的保眼治疗方式，但由于第二恶性肿瘤发生风险高，目前已很大程度上被其他保眼治疗所代替，如化疗、激光治疗和冷冻消融治疗，放疗可用于肿瘤进展和复发的挽救治疗。
质子治疗通过减小邻近骨和软组织的受照剂量，降低野内第二恶性肿瘤的发生风险。受传统放疗技术可致第二恶性肿瘤数据的影响，目前的治疗趋势是接受放疗的患者多为局部进展期、化疗耐药和/或既往接受了其他局部治疗者。MD安德森和麻省总院的两项研究均显示局部进展和难治性视网膜母细胞瘤患者接受质子治疗后保眼生存率高于60%。麻省总院的研究还显示早期患者接受局部质子治疗的保眼生存率超过90%，这提示质子治疗是视网膜母细胞瘤的有效治疗方式。尽管缺乏随访数据，但若质子治疗可减少晚期毒性反应的长期疗效确实，可重新考虑早期患者的质子治疗。详情请见质子中国往期报道《视网膜母细胞瘤概述及其质子治疗》、《UF Health质子治疗中心开展胶质母细胞瘤随机临床实验》。
神经母细胞瘤(neuroblastoma)是最常见的颅外实体瘤，美国每年约有800例新发患儿。中位确诊年龄为18个月，90%的患者年龄在10岁以下。超过70%的患者在确诊时已出现远处转移。年龄和分期是影响预后的最关键的两个因素。超过75%年龄在2岁以下的患儿和INSS分期为1期或2期的患者总生存率超过90%。
神经母细胞瘤根治性治疗或难治性神经母细胞瘤姑息治疗中的原发灶和选择性转移灶需实施放疗。鉴于患者年龄、肿瘤邻近重要解剖结构并且可能需要治疗多个病灶，放疗计划制定非常复杂。使用平行对穿照野(parallel-opposed fields)可覆盖手术靶区和外放边界；目前的适形技术可以降低腹部肿瘤周围正常组织的受照剂量，包括肾脏、肝脏、脊髓、胰腺、肠道、心脏以及椎体。
质子治疗和X线放疗的剂量比较研究显示质子治疗可更好地保护正常组织。上表中总结了神经母细胞瘤质子治疗的临床结果。总体上看，肿瘤控制和治疗失败与预期相符。质子治疗后的患者急性毒性反应发生率较低，可更好保护器官并降低第二恶性肿瘤发生风险。有研究建议需要根据患者情况制定不同的治疗策略，有时X线调强放疗与3D质子治疗相比可以更好地保护同侧肾脏。而笔形束质子治疗的效果可能更为理想。如果应用质子治疗原发病灶，出于剂量学优势或者患者安全性/便捷性/治疗效率考虑，可将质子治疗用于转移灶的巩固治疗。
肾母细胞瘤(Wilms tumor)是儿童最常见的肾脏恶性肿瘤，美国每年约有500例新发病例，5年总生存率为90%。对于未完全切除、分期较高、组织学分型不佳、肺部转移和高危染色体畸形的患者，常需要接受放疗以提高局部控制率。经典的“侧腹照射”(flank radiation)对瘤区、受累淋巴结、外放1cm边界和邻近椎体实施前/后野照射。
维也纳医科大学的研究人员发现，质子治疗肾母细胞瘤可降低40-60%的肝脏和肾脏平均剂量，且与X线调强放疗和被动散射质子治疗相比，笔形束扫描可降低第二恶性肿瘤的发生风险。宾夕法尼亚大学的研究将11例患者接受标准AP-PA野与笔形束扫描CTV的治疗计划进行了对比，显示笔形束扫描可显著降低对侧肾脏、肠道和肝脏的受照剂量。由于质子治疗可减少对正常组织的照射，可进一步探索其在肾母细胞瘤治疗中的作用，但腹部治疗失败的风险仍然存在。可针对无弥漫性腹腔溢液的患者设计质子治疗的临床试验，以评估其局部控制率和治疗失败的发生率和模式。（质子中国 编译报道）
参考文献
Proton therapy for pediatric malignancies: Fact, figures and costs.A joint consensus statement from the pediatric subcommittee of PTCOG, PROS and EPTN.
相关链接
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