PD-1抑制剂应答率不高？CD28可能是关键因素

Opdivo、Keytruda等免疫检查点抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1信号通路来解除人体中T细胞的“免疫抑制”状态，使T细胞激活以杀灭肿瘤细胞。问题是，这类药物并不是对所有肿瘤患者都有效，其中的原因尚未被完全阐明。

美国埃默里大学的科学家近日在Science上发文表示：“要想使受到免疫抑制的T细胞激活并大量增殖产生应答，除了需要Opdivo、Keytruda等免疫检查点抑制剂之外，还需要其他“燃料”的存在，这种“燃料”很可能是存在于T细胞表面的CD28蛋白。在小鼠实验中，如果采用基因工程技术敲除CD28表达基因或采用抗体来阻断CD28的表达，T细胞均不能对PD-1抑制剂产生响应并实现大量扩增。”

为了验证这一发现对人体的作用，埃默里大学的科学家与Winship癌症研究所的肿瘤医师所取得联系，分析了那些接受过PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者的肿瘤组织样本，发现侵润这些肿瘤组织的T细胞中，CD28阳性细胞的比例差异比较悬殊，从20%到90%不等，提示只有一小部分患者的T细胞对PD-1的抑制产生应答并进行了扩增。

FDA目前批准的免疫检查点抑制剂只对一少部分患者有效（PD-L1强表达NSCLC患者应答率也仅20%左右，见：免疫检查点抑制剂的“心理阴影面积”），许多生物制药公司把“更有效地抑制免疫检查点信号通路”视作最优先的研发方向，因此开展了各种免疫治疗药物与其他药物联用的研究，比如Opdivo与强生JNJ-64041757联用治疗NSCLC，Keytruda与安进的溶瘤病毒Imlygic联用治疗黑色素瘤（见：PD-1市场竞争激烈，辉瑞/默克大改avelumab试验方案）。

埃默里大学的科研团队目前正牵头寻找利用CD28改进肿瘤免疫疗法疗效的方法，其策略是将CD28作为前兆性分子标记物来筛选出最合适的肿瘤患者，达到增强肿瘤免疫疗法疗效的目的。

参考资料：Reviving tired T cells when immuno-oncology drugs fail