狼疮时的“麻烦制造者”
图片来源：pixabay.com
通过与固有免疫细胞和适应性免疫细胞相互作用，释放蛋白水解酶及反应性中间产物，中性粒细胞促进了炎症反应。既往研究提示，中性粒细胞胞外捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）可能参与了自身免疫性疾病的发病过程，但形成NET的分子通路尚不清楚。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，NOX2）抑制剂二甲基苯碘（diphenyleneiodonium，DPI）可以减少NET的形成，但它同时也抑制了活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生，此时NET的形成受到影响不能说与ROS被抑制毫无关系。
线粒体是ROS的潜在来源，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可能还参与了炎症反应过程。为探讨线粒体在NET形成和系统性红斑狼疮发病机制中的作用，美国华盛顿大学风湿科的Christian Lood等人进行了一系列研究。
结果显示，NET形成的诱导物核糖核蛋白免疫复合物（ribonucleoprotein immune complexes，RNP ICs）需要有ROS的存在才能对NET的形成产生最大强度的刺激。中性粒细胞受到RNP IC的刺激后，细胞内的线粒体会去极化并转移到细胞表面。氧化的线粒体DNA释放到细胞外后可产生促炎效果。这样的DNA注射到小鼠体内后，会刺激Ⅰ型干扰素信号通路。
研究者在系统性红斑狼疮患者中观察到，低密度粒细胞自发形成的NET需要线粒体ROS的参与，他们在慢性肉芽肿性疾病患者中也看到了同样的现象。慢性肉芽肿性疾病患者体内缺乏NOX2活性，但依然出现了自身免疫性疾病和Ⅰ型干扰素反应，说明此时细胞被迫利用线粒体来获取ROS，从而促进了NET产生。在系统性红斑狼疮模型小鼠中，抑制线粒体ROS能缓解疾病严重度，抑制Ⅰ型干扰素反应。
这些结果说明，中性粒细胞不仅产生了NET，而且产生了对自身免疫性疾病有促炎效应的氧化线粒体DNA，在自身免疫性疾病的发病机制中有重要地位。
参考文献：Nature Medicine 2016; 22:146-153
好文荐读