初发糖尿病患者的周围神经病变，能够逆转吗？｜EASD热评

编者按：

传统观点认为，糖尿病性感觉运动多神经病变（DSPN）前期主要以小神经纤维进行性损伤为表现，而后出现大纤维损害。在2021EASD年会上，一项探讨1型和2型糖尿病大、小神经纤维病变的进展及转归情况的5年前瞻性研究验证了另一个假说——1型和2型糖尿病患者中DSPN导致的小神经纤维和大纤维损伤同时出现，除了呈进行性进展外，也具有可逆性。本刊特别邀请了来自上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科的刘芳教授和章志建主治医师就此研究做了精彩点评。

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研究方法：

受试者来自德国糖尿病研究基线队列，包括近期初发1型和2型糖尿病(n=350/570)，和年龄匹配的糖耐量正常个体(对照1/对照2: n=114/190)。使用神经传导速度测定(NCS)、热感觉阈值(TDT)、震动感觉阈值(VPT)、神经病变症状评分(NSS)、神经病变功能障碍评分(NDS)、皮肤活检表皮内神经纤维密度(IENFD)(1型/2型糖尿病: n=102/225，对照1/对照2：n=109/208)等方法评估神经病变。使用 Toronto会议标准诊断DSPN。经过5年随访，1型和2型糖尿病组中约半数受试者完成复测研究(n=184/307，IENFD亚组：n=18/69).

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研究结果：

• 在基线时，1型和2型糖尿病组DSPN的患病率分别为8.1%和13.3%，最常发生的下肢神经异常（超过对照2.5%~97.5%范围）在1型糖尿病受试者中是IENFD(13.7%)和NCS(9.4%)，在2型糖尿病患者中是IENFD(21.8%)、VPT (17.5%)和NCS(11.8%)，然而TDT异常在对照组和糖尿病组中并无明显差异。

• 与外周神经受损密切相关的风险因素是年龄、身高和体重。在对照组和糖尿病组中IENFD均与大小纤维功能检测具有相关性。5年后，2型糖尿病组有部分患者从正常进展为神经病变，上述神经感觉指标中，出现异常概率最高的指标是IENFD(18.6%)、踝部VPT(18.4%)和NDS(15.0%)。5年后，也有部分糖尿病患者神经病变参数能够回归正常，恢复率最高的是NDS(11.2%)、腓肠神经传导速度(9.1%)、IENFD(8.7%)和NSS(8.2%)。在1型糖尿病受试者中，在5年之后未见有神经病变明显进展，而亚临床的DSPN恢复了10.3%。

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研究结论

该研究证实，血糖控制良好的初发2型和1型糖尿病患者仍可能存在早期小神经和大神经纤维病变，5年后外周神经病变和功能障碍在2型糖尿病患者中有所进展，而初始的神经病变也有可能得到某种程度的恢复。

专家点评

章志建主治医师/刘芳教授

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科

糖尿病性神经病变是1型糖尿病和2型糖尿病人群非常常见的慢性并发症，糖尿病性感觉运动多神经病变(DSPN)影响了约三分之一的糖尿病患者，并对生活质量的下降、医疗费用增加、神经病性疼痛、糖尿病足溃疡有重要影响，严重者可致残。因为糖尿病患病率在全球范围内持续增加，DSPN的发病率预期在未来数十年内也会显著上升。

虽然DSPN在临床研究和实践中诊断的金标准还不是特别确定，除了临床神经症状和体征方面的检查，更加精准的评估方式包括：神经传导速度(NCS)是大神经纤维功能障碍评价的金标准，皮肤活检中表皮内神经纤维密度(IENFD)是小神经纤维病变评价的金标准。在DSPN中小神经纤维和大神经纤维损伤可以用定量感觉测试(QST)来分析。

传统上认为在DSPN起病时小神经纤维最先受损，而后随着疾病进展出现有髓鞘大神经纤维损伤，但迄今没有临床前瞻性研究支持这个说法。事实上，因为大小神经纤维病变及功能暂时失调存在诸多不确定性，单一的DSPN诊断标准并不能满足所有要求^[1~2]，这就需要前瞻性研究来充分评估DSPN过程中神经病变症状和病理变化。

过去鲜有前瞻性研究关注DSPN的自然病程，并在长病程糖尿病患者中使用NCS和IENFD评价神经病变。既往一项研究显示^[3]，小神经纤维病变在5年以上的2型糖尿病患者中较1型糖尿病患者多见，而大神经纤维功能失调进展缓慢。另一项研究提示^[4]，2型糖尿病患者随访2~3年后，代表糖尿病小神经纤维病变的IENFD缺失进展显著，而NCS没有明显变化。然而，为充分评估1型和2型糖尿病早期DSPN发展过程，需要设计一个队列随访研究。有学者在对新诊断的1型糖尿病患者随访24年之后^[5~6]，并未发现小神经纤维病变证据，但是其未行皮肤神经活检检查。而有研究者对新诊断2型糖尿病患者随访10年之后^[7]，用NCS和足震动感觉阈值（VPT）评估了神经病变进展，但也没有进行小神经纤维方面的检查。近期报道的一个初发2型糖尿病小型队列研究表明^[8]，疾病早期大、小神经纤维存在平行性改变。所以本研究基于目前临床问题，用一个扩大样本规模^[9]的基线队列和1型糖尿病人群，随访5年后来进一步分析神经病变是如何进展的，包括大、小神经纤维病变的改变，及其有无逆转的可能。

此项研究表明^[9]，在控制良好的初发2型糖尿病和部分1型糖尿病患者均可能发生大、小神经纤维病变。在两种糖尿病类型中用皮肤活检指标IENFD证实的小神经纤维病变基线时都较为突出，而热感觉测定（TDT）检测到的小神经纤维功能失调相对少见。然而NCS和VPT证实的大神经纤维功能失调发病率也较为常见，接近IENFD诊断的小神经纤维病变的患病率。在1型糖尿病患者中，大小神经纤维病变在5年内几乎没有进展，且发现了部分亚临床的DSPN恢复了正常。然而在2型糖尿病受试者中，就算血糖控制良好，5年内仍有部分患者（15%~18%）出现了外周神经病变和功能失调的病情进展，这种进展可通过皮肤活检神经纤维密度分析、VPT和神经体征评分（NDS）来评价。当然，本研究的结果也让我们欣喜地看到，初发的1型、2型糖尿病患者经过良好控制血糖及其他代谢指标后，部分早期神经病变如：NDS(11.2%)、腓肠神经传导速度(9.1%)、IENFD病理改变(8.7%)和NSS(8.2%)均得到恢复，说明外周神经病变有一定程度的可逆性。

这一临床前瞻性队列随访研究的结果告诉我们，不管是1型还是2型糖尿病初发患者，都已经存在一些大、小神经纤维病变，而随着病程进展，2型糖尿病人群神经病变进展更为明显和突出，而1型糖尿病患者无明显进展。这虽然可能与1型糖尿病患者初发时年龄较小，促使神经病变的发生因素比较单一，主要是高血糖，控制血糖本身就可以控制其进展有关；而2型糖尿病人群除了血糖之外，血脂、血压、运动少、吸烟等代谢和生活方式等影响因素更多更复杂，疾病更容易发生进展，逆转更为困难。因此，对初发的2型糖尿病患者，需要更好地帮助他们管理好血糖等代谢状况、改变生活方式和不良嗜好，才能有望阻止甚至逆转他们的周围神经病变进展，预防糖尿病足病等严重并发症的发生。

专家点评

章志建  上海交通大学附属第一人民医院

• 医学博士，主治医师，上海交通大学附属第一人民医院内分泌科 主治医师

• 主要从事代谢性脂肪肝病及1型糖尿病、2型糖尿病的临床及基础研究。主持国自然面上项目、青年项目以及卫健委临床专项各1项。

• 2020援鄂医疗队成员、医院特色优秀青年医学人才、松江九亭社区MMC挂牌专家。

• 发表学术论文10余篇，其中以第一作者在Gastroenterology、PNAS、Metabolism、Diabetes等SCI杂志发表论著4篇。

• 临床擅长：1）糖尿病及神经血管等并发症的诊治和综合管理；2）1型糖尿病的血糖精细管理和胰岛素泵治疗；3）甲状腺结节、甲亢、甲减、骨质疏松等内分泌疾病的诊治。

刘芳 上海交通大学附属第一人民医院

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

• 上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，执行主任

• 主要从事糖尿病神经血管病变和足病、1型糖尿病与妊娠糖尿病的临床及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目4项、国家卫计委行业专项、国家重点研发计划-重大慢病项目子项目各1项，上海市科委重点项目等市级项目多项。

• 发表学术论文173篇；其中Bioactive Materials、Diabetes、Biomaterial Sci、Stem Cell Res Ther 等杂志第一/通讯作者SCI论文47篇，影响因子192余分；曾获中华医学科技奖、上海市科学技术奖一等奖、上海医学奖等科研奖5项。

• 兼任国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病足病工作组委员，中华医学会内科学分会委员,中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组委员，中华医学会内分泌分会基础学组委员；上海医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组、糖尿病神经病变学组副组长等学术职务。

• 临床擅长：1）糖尿病精确分型及糖尿病神经血管病变、足病的诊治和多学科管理；2）甲状腺/甲状旁腺疾病的诊治；3）垂体瘤及垂体疾病、生长发育异常的诊治。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）