【有机】Angew：灵芝中获取的天然产物Cochlearol B的首次全合成
一些灵芝属（Ganoderma species）的真菌广泛分布于亚热带和热带地区。其中，赤芝（G. lucidum）和紫芝（G. sinense）已被列入《中华人民共和国药典》，其他种类的灵芝也可用作治疗癌症、高血压、慢性支气管炎和哮喘的中药。2014年，深圳大学程永现教授课题组从背柄灵芝（G. cochlear）中分离出外消旋的cochlearols A（1）和B（2）（Figure 1）。化合物1和2可以显著地抑制p-Smads信号通路，这表明它们可能具有肾脏保护活性。萜类化合物2的化学结构具有4/5/6/6/6稠合的五环骨架以及四个季碳立体中心。迄今为止，已有三个课题组实现了1的全合成，然而仍未见有2的全合成报道。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，日本星药科大学Kazuyuki Sugita课题组首次报道了化合物2的全合成。该合成路线的关键是苯酚的氧化环化和随后的光催化分子内[2+2]环加成以形成五环骨架。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202110556）。
Cochlearol B逆合成分析如Scheme 2所示。作者推测α,β-不饱和醛不稳定，因此决定在最后阶段再引入该骨架。2可以由酮3合成，它可以经关键的光催化分子内[2+2]环加成步骤追溯到烯酮4。中间体4的三环骨架由苯酚5的氧化环化获得。5中的烯骨架可以由碘化物6经Nozaki-Hiyama-Kishi反应制备，而6能够由1-苄氧基-3-碘苯7合成得到。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
合成路线始于CuI催化市售的7和环己烷-1,3-二酮8的交叉偶联反应，该反应以93%的收率得到烯醇9（Scheme 2）。随后作者用I2-PPh3处理9得到碘化物6。接着，烯基碘6和醛10经Nozaki-Hiyama-Kishi偶联反应以78%的收率生成仲醇11。经11经IBX氧化得到12，其随后经NaBH4区域选择性地还原双酮得到羟基酮13。在甲基溴化镁的作用下，酮13转化为叔醇14，其经锂-萘体系处理脱除苄基，以 83%的收率形成烯丙醇15。化合物15进行Swern氧化顺利获得5。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者致力于构建关键的五环骨架（Scheme 3）。在PIDA作用下， 5发生氧化环化以62%的收率生成三环半缩醛16，以及非对映异构体17（14%）。随后，16经Luche还原转化为对苯二酚4。在光照射下，16中的烯烃与更缺电子的共轭二烯酮环于-78 ˚C下顺利进行光催化的分子内[2+2]环加成反应得到五环化合物18，收率为74%。此外，作者还通过X单晶衍射进一步证实了18的立体构型。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到关键中间体18之后，作者着手于完成cochlearol B的全合成（Scheme 4）。半缩醛18经Luche还原生成苯酚3。接着用新戊酰氯处理苯酚3以定量收率获得化合物20。酮20先经Bredereck试剂处理，然后用三氟甲磺酸酐处理，以两步80%的收率生成三氟甲磺酸酯23，其在钯催化剂和三乙基硅烷存在下还原三氟甲磺酸酯得到烯醛24。最后，在碱性条件下断裂24的新戊酰酯，以94%的收率形成cochlearol B（2）。合成的2的光谱数据（1H NMR、13C NMR和HRMS）与天然产物报道的数据一致。此外，作者还通过X单晶衍射清楚地确定了2的立体构型。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者利用市售的7经最长16步的线性步骤和9%的总收率首次实现了cochlearol B（2）的全合成。该合成路线的关键步骤为：（1）通过光催化的α,β-不饱和酮16的分子内[2+2]环加成反应有效地构建2的五环骨架；（2）高效的Nozaki-Hiyama-Kishi反应；（3）PIDA介导苯酚5的氧化环化以及随后的官能团转化。
论文信息：
Total Synthesis of Cochlearol B via Intramolecular [2+2] Photocycloaddition
Tomoya Mashiko, Yuta Shingai, Jun Sakai, Shogo Kamo, Shinya Adachi, Akinobu Matsuzawa, and Kazuyuki Sugita*