多个中国团队齐发力，全方位突破益生菌研究 | 热心肠日报
今天是第1989期日报。
刘尽尧团队：益生菌+聚多巴胺纳米涂层，有效改善小鼠结肠炎
Advanced Science[IF:16.806]
① 合成一种聚多巴胺纳米颗粒免疫抑制剂（PDNI），具有多巴胺能免疫调节作用，能抑制局部炎症组织的过度免疫反应；② PDNI可激活Treg，并直接抑制Th1、Th2和Th17细胞，还能阻止树突状细胞活化，以提高Treg/Th17的比例，促进逆转炎症反应；③ 在活性益生菌大肠杆菌Nissle 1917表面包覆PDNI，这种涂层细菌（EcN@PDNI）可抑制结肠炎小鼠的过度免疫反应，并积极调节肠道菌群；④ 在两种结肠炎小鼠模型中，EcN@PDNI的疗效优于临床药物氨基水杨酸。
Polydopamine Nanoparticle-Mediated Dopaminergic Immunoregulation in Colitis
10-28, doi: 10.1002/advs.202104006
【主编评语】对于炎症性肠病等自身免疫病，抑制过度活化的免疫反应是关键，但现有的免疫抑制剂存在局限性，包括抑制效率低和有潜在的脱靶毒性。上海交通大学医学院刘尽尧团队近期在Advanced Science发表研究，合成了一种聚多巴胺纳米免疫抑制剂，并将其作为益生菌涂层，通过抑制局部组织的过度免疫反应和调节肠道菌群的机制，有效改善了小鼠结肠炎，具有转化应用前景。（@mildbreeze）
陈卫院士团队：植物乳杆菌CCFM1143可改善慢性腹泻
Frontiers in Immunology[IF:7.561]
① 55名成年慢性腹泻患者随机分为两组，在常规治疗方案下，28名接受植物乳杆菌CCFM1143治疗，27名接受安慰剂治疗，干预持续4周；② 干预后，益生菌组（而非安慰剂组）患者的排便频率及布里斯托大便评分得到显著改善；③ 另外，CCFM1143可抑制IL-6的升高和胃动素的下降，并增加粪便的乙酸和丙酸含量；④ 益生菌组患者的粪便菌群中，拟杆菌属及埃格特菌属等有害菌的丰度降低，阿克曼菌属、Anaerostipes及Terrisporobacter等有益菌属的丰度增加。
Lactobacillus plantarum CCFM1143 Alleviates Chronic Diarrhea via Inflammation Regulation and Gut Microbiota Modulation: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study
10-15, doi: 10.3389/fimmu.2021.746585
【主编评语】江南大学的陈卫院士团队在Frontiers in Immunology上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果，对55名慢性腹泻患者进行4周干预后发现，益生菌——植物乳杆菌CCFM1143治疗可显著改善排便频率及粪便性状，并调节肠道菌群组成。（@aluba）
张家超+翟齐啸+黄适：益生菌摄入引起原住肠道菌群普适性改变
Communications Biology[IF:6.268]
① 纳入11个开放的宏基因组数据集，发现肠道本地菌群单核苷酸变异(SNVs)数量与测序深度强相关；② 摄入益生菌可引起本地菌群出现广泛的SNVs，且相同益生菌株在小鼠肠道中引入的SNVs远多于人类；③ 益生菌诱导的突变存在高度菌株特异性，普氏栖粪杆菌基因组上7个非同义突变会导致细菌蛋白质产物结构改变；④ 一人群队列中，普氏栖粪杆菌的SNVs一半稳定遗传半年，一半短暂出现涉及碳源利用，说明摄入益生菌后本地菌群通过产生SNVs参与碳源竞争。
Probiotic consumption influences universal adaptive mutations in indigenous human and mouse gut microbiota
10-18, doi: 10.1038/s42003-021-02724-8
【主编评语】海南大学张家超、江南大学翟齐啸和加州大学圣迭戈分校黄适与团队的研究成果。益生菌对原住肠道菌群的影响是益生菌的安全性和有效性的重要评估。本文基于11个开源宏基因组数据库，深入分析了益生菌对SNVs的影响。本文从一定程度上展现了益生菌和本土菌群的共进化，值得相关人士关注。（@兵兵）
国内团队：干酪乳杆菌Zhang或能减少抗生素引起的菌群失调
Computational and Structural Biotechnology Journal[IF:7.271]
① 大鼠随机分4组：对照组、抗生素处理组、抗生素处理后施用益生菌（干酪乳杆菌Zhang）组、抗生素处理期间+之后施用益生菌组（AB+Prob）；② 与其他组相比，AB+Prob组的戈氏副拟杆菌（Pg）显著增多，携带抗生素耐药基因的细菌减少；③ 两个益生菌组的肠道代谢物中，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸含量增高；④ 潜在益生菌Pg与干酪乳杆菌Zhang、丙酸、丁酸和戊酸显著相关；⑤ 抗生素处理使血清IL-1α（炎症标志物）升高，益生菌干预使其降低。
Lactobacillus casei Zhang exerts probiotic effects to antibiotic-treated rats
10-22, doi: 10.1016/j.csbj.2021.10.026
【主编评语】内蒙古农业大学张文羿团队，近期在Computational and Structural Biotechnology Journal发表研究，表明抗生素治疗不仅导致宿主肠道菌群失调，还导致炎症反应和肠道菌群中抗生素耐药基因增加。而每日补充干酪乳杆菌Zhang可以缓解抗生素干预的这些不良副作用，并促进肠道菌群稳态的恢复，这些益生菌作用可能与戈氏副拟杆菌介导的有益作用有关。（@mildbreeze）
嗜酸乳杆菌+鼠李糖乳杆菌，可减少幽门螺杆菌载量
Helicobacter[IF:5.753]
① 纳入40名幽门螺杆菌（Hp）载量中高的受试者，1:1随机分组，接受益生菌（嗜酸乳杆菌+鼠李糖乳杆菌）或安慰剂治疗，每天2次干预4周；② 在第4周时，益生菌组的Hp细菌载量（13C-UBT DOB值）显著低于对照组，但这种组间差异随干预终止而消失；③ 与干预前相比，益生菌干预显著降低了Hp载量，而对照组无显著变化；④ 两组的Hp根除率都是0%；⑤ 两组受试者的肠道菌群组成和多样性均无显著变化。
The efficacy of Lactobacillus acidophilus and rhamnosus in the reduction of bacterial load of Helicobacter pylori and modification of gut microbiota—a double-blind, placebo-controlled, randomized trial
10-27, doi: 10.1111/hel.12857
【主编评语】Helicobacter发表的一项双盲随机对照试验，评估了益生菌（嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌）在减少幽门螺杆菌的细菌载量和改变肠道菌群方面的功效。（@mildbreeze）
JAMA子刊：益生菌临床试验可能有选择性发表的问题
JAMA Network Open[IF:8.483]
① 纳入265项益生菌和136项抗生素的儿科注册临床试验进行分析；② 相比于益生菌研究，抗生素研究的发表比例更高（61.0%vs44.9%），在校正资金来源、盲法和目的等因素后，其发表的可能性也更高（OR 2.1）；③ 抗生素试验更可能以治疗为目的（83.8%vs44.2%）, 其多中心设计比例更高（35.4%），影响因子中位数显著更高（7.2vs3.0）；④ 益生菌试验比抗生素试验更可能存在选择性发表的问题，提示需谨慎对待益生菌研究的系统评价和荟萃分析。
Comparison of Publication of Pediatric Probiotic vs Antibiotic Trials Registered on ClinicalTrials.gov
10-08, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.25236
【主编评语】支持使用益生菌的证据常相互矛盾，导致这一现象的一个原因可能是临床试验结果的选择性发表，比如，研究者或期刊倾向于发表阳性结果的研究，而不发表阴性结果的研究等等。JAMA Network Open近期发表的一项研究，提取了2005年到2016年注册的儿童益生菌和抗生素的临床试验信息，对这些研究后续的发表情况进行了比较。结果发现，相较于抗生素相关研究，益生菌的临床试验结果被发表出来的可能性显著更低，说明益生菌研究有更多的选择性发表的现象。基于这些选择性发表的论文进行的系统评价和荟萃分析研究的结论，也需谨慎对待。（@mildbreeze）
Nature子刊：新一代工程菌SYNB1934治疗苯丙酮尿症或更有效！
Nature Communications[IF:14.919]
① 已开发的Escherichia coli Nissle（EcN)菌株SYNB1618，能表达苯丙氨酸解氨酶(PAL)，降解胃肠道内的苯丙氨酸；② 利用基于生物传感器的PAL突变文库的高通量筛选方法Pop 'n’ sort，筛选PAL突变体；③ 通过优化全细胞PAL活性，该筛选中获得的一种前导酶用于SYNB1934，构建一株更有效的基于EcN的苯丙酮尿症治疗菌株；④ SYNB1934具有与SYNB1618一致的代谢和生物安全特性，但PAL活性增加了近两倍，能显著降低血浆苯丙氨酸。
Improvement of a synthetic live bacterial therapeutic for phenylketonuria with biosensor-enabled enzyme engineering
10-28, doi: 10.1038/s41467-021-26524-0
【主编评语】在苯丙酮尿症(PKU)患者中，苯丙氨酸羟化酶(PAH)的遗传缺陷导致全身苯丙氨酸(Phe)升高，可导致严重的神经功能损害。Synlogic公司已经开发了一株可降解苯丙氨酸(Phe)的大肠杆菌(Escherichia coli Nissle, EcN)菌株SYNB1618（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1089318389），作为PKU的治疗药物。该临床工程菌株表达苯丙氨酸代谢酶苯丙氨酸解氨酶(PAL)，催化苯丙氨酸脱氨为无毒产物反式肉桂酸(TCA)。Nature Communications近期发表的研究，利用基于生物传感器的PAL突变文库的高通量筛选，通过优化全细胞PAL活性，生成了一种更有效的基于EcN的PKU治疗菌株。与SYNB1618相比，SYNB1934体内PAL活性增加了近两倍。（@nana）
国内团队Cell子刊：梭菌产生短链脂肪酸的动态调控（综述）
Trends in Biotechnology[IF:19.536]
① 肠道菌群发酵膳食纤维合成的短链脂肪酸（SCFA）对维持宿主健康和肠道/免疫稳态很重要，其水平过高/过低都可能对健康产生负面影响；② 维持内源性SCFA生物合成的动态平衡及实时监测对了解其生理功能具有重要意义；③ 近年来，梭菌属作为研究SCFA生理效应的理想宿主模型，利用CRISPRi系统可实现SCFA微生物可控合成；④ 利用荧光蛋白和生物传感器可实时监测其生物合成；⑤ 希望未来更多关注基于CRISPRi系统和生物传感器调控SCFA合成的相对平衡。
Dynamic regulation of gut Clostridium-derived short-chain fatty acids
10-26, doi: 10.1016/j.tibtech.2021.10.005
【主编评语】肠道菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸影响机体健康。Trends in Biotechnology近期发表的来自南京工业大学江陵团队的文章，对利用CRISPRi基因系统和生物传感器应用于SCFA生物合成的动态平衡和实时监测提供了独特的思路。有效地应用合成生物学、代谢工程、酶进化和机器学习方法将使构建用于SCFA可视化的智能生物系统成为可能。（@nana）
JAMA：医用菌菇和中草药能否抗新冠？美国开展临床试验
JAMA[IF:56.272]
① 西方医学尚无治疗COVID-19的有效药物，一些研究者开始将目光投向中草药和医用菌菇等传统医学疗法上；② 美国FDA已批准评估2种菌菇（云芝+苦白蹄）及中草药（源于清肺排毒汤）用于COVID-19治疗的1期临床试验，目前正在加州大学圣迭戈分校和洛杉矶分校开展，另有2项研究菌菇能否增强COVID-19疫苗反应的试验也在进行中；③ 一些菌菇可调节免疫和抗病毒，清肺排毒汤在中国也显示了有效性，不同功能的生物活性物质或是这些药物的治疗机理。
Trials Test Mushrooms and Herbs as Anti–COVID-19 Agents
11-03, doi: 10.1001/jama.2021.19388
【主编评语】传统中药在我国这次抗击新冠中发挥了重要作用。JAMA最新发表的一篇新闻，报道了美国目前正在开展的评估医用菌菇和中草药用于辅助治疗和预防新冠的临床试验，以及相关研究者的观点和评论。可以看到，“以食为药”的理念以及中草药的治疗作用，在西方学界已经得到了一定的认可和关注。中草药等传统医学是一座尚待挖掘的宝库，用现代科学和医学研究手段深入挖掘其中的有效物质和作用机理，将为更多的患者带来福音。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：Sophia，有营养的阿宁，九卿臣，mildbreeze，WK?，this little piggy