【综述】下丘脑错构瘤（1）：神经生物学特征，临床表现和诊断

《Clinical Neurology and  Neurosurgery》杂志 2020 年10月刊载[197:106076.] 黎巴嫩和阿联酋的Safwan O Alomari, Mohammed N El Houshiemy, Shadi Bsat,等撰写的综述《下丘脑错构瘤:文献综述-第1部分:神经生物学特征，临床表现和诊断工具的进展。Hypothalamic hamartomas: A comprehensive review of the literature - Part 1: Neurobiological features, clinical presentations and advancements in diagnostic tools 》（doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106076.） 。

下丘脑错构瘤(HH)是一种罕见的非肿瘤性异位组织（non-neoplastic heterotopic tissues），其包含正常的神经元和胶质细胞（normal neurons and glia i），包括少突胶质细胞和纤维星形胶质细胞（oligodendrocytes and fibrillary astrocytes），但分布异常。它们起源于第三脑室底（the floor of the third ventricle）、灰结节（tuber cinereum）或乳头体（mammillary bodies）。估计发病率在5万分之一到百万分之一之间（1 in 50,000-1 in 1,000,000）。下丘脑错构瘤与不同的临床表现相关，包括最典型的各种类型的癫痫发作;痴笑性癫痫（the gelastic seizures）、性早熟（precocious puberty）、认知障碍（cognitive impairment）和行为改变（behavioral changes）。本文就下丘脑错构瘤包括临床特征，脑电图和神经成像技术等不同诊断要素的研究进展作一综述;。此外，将讨论文献中所描述的不同分类。

引言

下丘脑错构瘤(HH)是一种罕见的非肿瘤性异位组织（non-neoplastic heterotopic tissues），其包含正常的神经元和胶质细胞（normal neurons and glia i），包括少突胶质细胞和纤维星形胶质细胞（oligodendrocytes and fibrillary astrocytes），但分布异常。它们起源于第三脑室底（the floor of the third ventricle）、灰结节（tuber cinereum）或乳头体（mammillary bodies）。虽然错构瘤在某些方面与肿瘤相似，但它们不倾向于有肿瘤性演变（neoplastic evolution）。相反，它们的生长速度与衍生它们的组织相同。尚不清楚确切的发病率，但据估计在5万-10万分之一到百万分之一之间（1 in 50,000-100,000 to 1 in 1,000,000）。男性有中度优势（There is a moderate male predominance）。

下丘脑错构瘤（HH）患者会出现各种类型的癫痫，这些癫痫发作往往会随着时间的推移而演变。其中包括:痴笑性（gelastic）癫痫、流泪性（dacrystic）癫痫和许多其他罕见类型。痴笑性（Gelastic）癫痫发作是下丘脑错构瘤（HH）患者最典型和最常见的表现，其癫痫发作的特征是一阵阵大笑（epileptic events characterized by bouts of laughter-），虽然，这不算是能确定诊断的特殊病征（whilst it is not pathognomonic）。2000年，Kurle和Sheth提到，自1988年以来，只有11例痴笑性（gelastic）癫痫发作和下丘脑外病变（extrahypothalamic lesions）患者被报道，而下丘脑错构瘤（HH）导致的痴笑性癫痫发作（GS）患者超过60例。额叶和颞叶癫痫也可能出现痴笑性癫痫发作。流泪性癫痫发作（Dacrystic seizures），患者通常以哭闹（crying spells）的形式表现，也被认为是存在下丘脑错构瘤（HH）的线索。Blumberg等人的一项研究表明，如果患者同时出现痴笑性癫痫发作和哭泣性癫痫发作，其原因可能是下丘脑错构瘤。另一方面，如果哭泣性癫痫不伴有痴笑性癫痫，原发病灶通常位于颞叶皮质（in the temporal cortex）。值得注意的是，哭泣性癫痫发作和痴笑性癫痫发作通常发生在较年轻的年龄组，而孤立性哭泣性癫痫通常发生在较年长的年龄组。

癫痫发作起病通常发生在婴儿期，但也可能早于新生儿期或晚到青春期（occur as early as the neonatal period or as late as adolescence）。婴儿期的早期痴笑性癫痫发作很少或没有与意识损害有关，每天复发（The early GS in infancy is associated with little or no impairment of consciousness, recurring daily）。然而，好多年过去（as years go by），大笑发作（the laughing attacks）更多地与意识的改变有关。癫痫发作的症状（Seizure semiology）还可能包括与自主神经有关的现象（autonomic phenomenon）、自动症（automatisms）、上腹部先兆（epigastric auras）、似曾相识感（deja vu）、似曾经历感（dejavecu）、哭泣（crying）和运动症状（motor symptoms）。这些与自主神经有关的表现可以用边缘系统、肾上腺素能系统和下丘脑-垂体轴[9]的改变来解释。

除了癫痫综合征，下丘脑错构瘤（HHs）还常与性早熟（precocious puberty）、行为障碍（behavioral disorders）和进行性认知功能减退（progressive cognitive decline）有关。有一些证据支持下丘脑错构瘤（HHs）的大小、形状和位置影响临床表现的观点。引起痴笑性癫痫发作的下丘脑错构瘤（HHs）往往比与孤立性中枢性性早熟(isolated central precocious puberty，CPP)相关的下丘脑错构瘤（HHs）大，而与下丘脑错构瘤（HHs）相关的癫痫发生在中等到大的广泛附着于乳头体（mammillary bodies）和灰质结节（tuber cinereum）的固着的（sessile）下丘脑错构瘤（HHs）。下丘脑错构瘤（HHs）的大小与癫痫综合征的严重程度之间也可能有直接关系。

1.  下丘脑错构瘤的痴笑性癫痫:历史回眸

Trousseau在1873年第一次描述“笑的压力（pressure to laugh”）”或痴笑性（gelastic）癫痫发作的现象。1957年晚些时候，Daly和Mulder创造出痴笑性癫痫发作（gelastic seizure）这一术语来描述两例以大笑（laughter）为主要癫痫发作类型的患者。在1971年，Gascon和Lombroso定义了痴笑性癫痫发作(GS)的特征:“刻板复发的发作性大笑（stereotypic recurrence of ictal laughter），与环境不符（inadapted to context），伴有与癫痫发作相匹配的其他体征和发作性/发作间期脑电图异常（associated with other signs compatible with seizure and with ictal/interictal EEG abnormalities）”。自从Breningstall描述这方面的病理学特征以来，对下丘脑错构瘤（HH）、痴笑性癫痫（GS）和孤立性中枢性性早熟（CPP）之间的联系引起了极大的兴趣。

2. 下丘脑错构瘤（HHs）癫痫发作的病理生理学

与之前接受的认为癫痫发生完全是一种皮层现象（strictly a cortical phenomenon）的学说（doctrine）相反，最近的神经生理学和功能神经影像学研究表明，下丘脑错构瘤（HH）本身可引起痴笑性癫痫发作（GS）和哭泣性癫痫发作（DS）。这一假设得到了来自不同研究的几个重要发现的支持，在痴笑性癫痫发作（GS）期间，发作性放电（Ictal discharges）局限于错构瘤，插入的深部电极的直接刺激可诱发痴笑性癫痫（GS）。此外，在内镜下活检过程中，通过术中经内镜脑电图监测（trans-endoscopic EEG）可以记录癫痫发作。

在单光子发射计算机断层扫描(SPECT)上显示下丘脑错构瘤（HH）病灶随灌注增加而激活，或氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)上显示葡萄糖利用增加，与癫痫病灶的行为相一致。

下丘脑错构瘤（HH）中发现了两种不同的神经元群:1)小簇的表现出自发的节律性放电（displaying spontaneous rhythmic firing）的表达GABA（氨基丁酸）的神经元；2)大型、静止的锥体样神经元（quiescent pyramidal-like neurons），伴具有更广泛的树突和轴突分枝（more extensive dendritic and axonal arborization）。小神经元占神经元总数（the total neuronal population）的90%，而大神经元仅占10%。这些小的、自发放电的GABA能（GABAergic）神经元向大的和其他小的下丘脑错构瘤（HH）神经元均投射突触连接（project synaptic connections）。它们被认为是下丘脑错构瘤固有致痫性的起搏器（the pacemaker ofthe intrinsic epileptogenicity of HH）。

然而，在高达50%的患者中，针对下丘脑错构瘤（HH）的治疗程序被发现对治愈癫痫发作无效，甚至在部分好转的情况下，持续性癫痫发作的临床电模式（the electro-clinical patterns of persistent seizures）提示远处皮质区域的作用（a contribution of distant cortical areas）。类似点燃现象的概念（The notion of kindling-like phenomena）已被提出作为一个可能的潜在机制。在文献报道中，不同的研究支持这一假设。

在Marseille研究系列中，由SEEG(立体定向脑电图stereo electroencephalography)研究的两个病例支持存在的复杂的致痫网络（the presence of complex epileptogenic networks），延伸出下丘脑错构瘤（HH）的边界之外，触发了新皮质癫痫发作群集（triggering clusters of neocortical seizures）。Grenoble等人的一项研究报告了他们对5例下丘脑错构瘤（HH）患者的立体定向脑内SEEG的经验，结果显示痴笑性（gelastic）/哭泣性（dacrystic）癫痫发作与下丘脑错构瘤（HH）内的放电有关，而其他类型的癫痫发作与来自皮层区域的放电有关。另一项研究显示，2例患者在下丘脑错构瘤消融后并没有获得无癫痫发作，而是在颞叶切除术后获得无癫痫发作。

3.组织病理学

直到最近，对下丘脑错构瘤（HH）的组织病理学特征仍知之甚少。早期的分析证实错构瘤是由神经元和支持细胞的紊乱网络组成的，类似于与癫痫相关的其他结构性病变，如局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia）。病理研究显示，下丘脑错构瘤（HHs）由灰质和大、小神经元组成，弥散或聚集分布（diffusely distributed or clustered），并散布胶质细胞核（interspersed glial nuclei）。有趣的是，这些神经元并没有表现出发育不良的特征（display dysplastic features）。

对切除标本的免疫组化分析显示，这些神经元对NeuN(成熟神经元的标志)染色强烈，并被突触素免疫染色阳性的细纤维基质（fine fibrillary matrix）包围。胶质纤维酸性蛋白免疫染色可见少量星形胶质细胞和少突胶质细胞，未见肿瘤分化。

Amstutz等人的一份有趣的报告，将磁共振成像和波谱结果（spectroscopic findings）与肿瘤胶质内容相关联（tumor glial content）。与杏仁核的正常灰质（normal gray matter of the amygdala）相比，肿瘤组织中NAA（N-乙酰天门冬氨酸）/Cr（肌酸）比值降低，mI（肌醇）/Cr（肌酸）比值增加。他们还发现下丘脑错构瘤中的Cho（胆碱）/Cr（肌酸）比值高于正常灰质。此外，他们注意到mI/Cr明显较高的样本比其余肿瘤具有更多的胶质成分（glial component）。最后，他们报告了在T2加权图像上，胶质成分与病灶高信号之间呈正相关（positive correlation between glial component and hyperintensity of lesions on T2-weighted images）。

4. 中枢性早熟

下丘脑错构瘤（HH）和中枢性性早熟（CPP）之间有明确的联系。与下丘脑错构瘤（HH）相关的中枢性性早熟（CPP）比特发性（idiopathic）CPP更早发生。特发性CPP通常开始于5岁，而与下丘脑错构瘤（HH）相关的中枢性性早熟（CPP）平均出现的年龄，男性为3.7岁，女性为2.5岁。

位于第三脑室下方的带蒂性（pedunculated）下丘脑错构瘤（HHs）患者很少出现癫痫发作。相反，这些病变通常与中枢性性早熟（CPP）有关。其病理生理学尚未被完全阐明。文献中描述了不同的假设来解释这种关联；一种假设认为下丘脑错构瘤（HH）通过物理压力或神经分泌影响与邻近的正常下丘脑组织相互作用，导致正常下丘脑提前启动脉冲性GnRH（促性腺激素释放激素）释放。这一机制的一个例子是下丘脑错构瘤（HHs）与抑制通路对GnRH神经元的干扰。另一种假说认为下丘脑错构瘤（HH）本身可以独立产生脉冲性GnRH释放，进而刺激垂体前叶。

免疫组化研究显示，伴有中枢性性早熟（CPP）的下丘脑错构瘤（HH）中存在GnRH变异神经元。Inoue等人发现某下丘脑错构瘤（HH）神经元含有分泌GnRH的小泡(vesicles。虽然这些发现支持下丘脑错构瘤（HH）组织可能是脉冲性GnRH异位生成者（ectopic generator）的假设，但值得注意的是，我们仍然没有实验证据直接支持从下丘脑错构瘤（HH）中有生理性释放的GnRH。此外，Jung等人的报告显示，两例患有中枢性性早熟（CPP）的下丘脑错构瘤（HH）患者，GnRH的免疫反应性为阴性。不同的分子途径被认为在中枢性性早熟（CPP）的病理生理学中发挥作用，其中最重要的是TGFa（转化生长因子）。

血清促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平升高可考虑中枢性性早熟（CPP）的诊断。如果CPP的诊断仍不明确，可以实施GnRH兴奋激试验，显示LH和雌二醇（estradiol）水平过度升高。儿童出现CPP时应考虑行脑部MRI和盆腔超声检查。CPP的一线治疗仍被认为是以非脉冲方式（a non-pulsatile manner）GnRH激动剂（agonist）外源性给药（the exogenous administration）;通过垂体前叶释放LH和FSH，进而抑制第二性征发育（secondary sexual development）。然而，在GnRH激动剂治疗因成本高而无法获得或负担不起的地区，可以考虑手术切除。

5. 认知障碍，行为障碍和精神症状

认知障碍、行为障碍和精神症状是得到认可的下丘脑错构瘤（HH）合并癫痫的常见临床特征。这可能会让患者丧失工作能力（be incapacitating），对医生、患者和家属来说是一个重大挑战。

在对Killeen等人的文献系统综述中，他们发现存在攻击性（the presence of aggression）与首次癫痫发作起病时较年轻的年龄、男性性别、存在智力缺陷（the presence of intellectual disability）以及存在多种癫痫发作类型之间有显著关联。

虽然癫痫综合征可能伴有深奥的行为困难（profound behavioral difficulties），包括多动（hyperactivity）、狂怒（rage,）和攻击性（aggression），但在这一点上存在争议，因为一些系列研究表明，认知缺陷在危机开始之前就已经存在。

6. 诊断

6.1.脑电图

由于病变位置较深，且错构瘤连接复杂，表层（surface）脑电图(EEG)在显示癫痫样活动方面（epileptiform activity）存在局限性。在疾病早期，发作间期（interictal）脑电图通常正常，痴笑性癫痫（GS）危机表现为基线活动的弥漫性抑制。

6.2。神经影像学

计算机断层扫描典型地显示在脚间池和鞍上池（the interpeduncular and suprasellar cistern）中与正常脑实质等密度的小型不强化的肿块，这在CT扫描中是典型的。常可见鞍上池和第三脑室前部的闭塞。

磁共振成像被认为是诊断下丘脑错构瘤（HHs）的金标准。矢状位T1WI上带蒂的下丘脑错构瘤（HHs）呈领扣状（the shape of a collar button），向下延伸至鞍上池。T1WI上典型的与正常灰质等信号，T2/FLAIR呈等信号至稍高信号。T2高信号的程度与病变中胶质组织与神经元组织的比例直接相关。因为它们不会破坏血脑屏障，下丘脑错构瘤（HHs）在对比剂给药后不会强化。

MRI波谱显示N -乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate）轻度降低，胆碱（choline）轻度升高，与神经元密度降低和相对胶质增生相一致（consistent with reduced neuronal density and relative gliosis）。肌醇（Topological）升高，这与与正常大脑相比神经胶质成分增加是一致的。

6.3.局部解剖（Topological）分类

I基于下丘脑错构瘤（HH）与周围结构的解剖关系进行分类:

1991年，Boyko等人首次提出将下丘脑错构瘤（HHs）分为固着的（sessile）和带蒂的（pedunculated）亚型[81]。第一种亚型被称为固着的下丘脑错构瘤（sessile HH），由在第三脑室内有部分或完全的附着基底的错构瘤组成。这些病变大小相当不等，但通常延伸至第三脑室，扭曲周围结构，包括穹窿和乳头体。该亚型与神经学表现(主要是痴笑性癫痫)密切相关。

第二种亚型被称为带蒂的下丘脑错构瘤（pedunculated HH）。这些病变仅附着在第三脑室的底部（the floor of the third ventricle）或由一条柄悬挂在它上面（suspended from it by a peduncle）。它们通常在儿童早期出现中枢性性早熟（CPP）。

这种区别很重要，因为性早熟可以通过促性腺激素释放激素(GnRH)类似物成功控制，而症状性癫痫经常无法通过药物治疗，需要切除。

虽然大多数的下丘脑错构瘤（HHs）可以很容易地分为固着的和带蒂的两类，但也有一些中间的形式（intermediary forms）被描述过。例如，一个大的固着的HH，与下丘脑基部有广泛的连接，并延伸到脚间池，可能具有固着的HHs和带蒂的HHs两方面的特征。因此，许多其他分类系统已被描述如表1所示。

表1 下丘脑错构瘤分类

作者（年份）	Boyko等,（1991）	Valdueza等，(1994)	Arita等，(1999)	Delalande和Fohlen (2003)	Regis 等(2006)
形态学分类	带蒂的	1a	下丘脑旁	I	V
		1b
	固着的	2a	下丘脑内	II	I
					II
				III	III
					IV
					VI
		2b		IV	混合性

II根据大小和处理选择进行分类

Valdueza等回顾了其大小、位置(灰质结节或乳头体)、附着类型(固着的或带蒂的)和下丘脑移位的程度（extent of hypothalamic displacement）。Ia型和Ib型是小至中等大小的肿瘤，带蒂附着在下丘脑(Ia型)或乳头体(Ib型)。这些与性早熟有关，因此用GnRH激动剂治疗。II型肿瘤大于15mm，固着于第三脑室底和乳头体。在IIa型中，下丘脑没有移位，而IIb型引起明显的第三脑室移位，导致痴笑性癫痫和认知功能障碍，因此经常需要手术切除。

Delalande和Fohlen将下丘脑错构瘤（HHs）分为四种类型，以确定最佳的手术路径(图1)。1型有一个水平着床面，并且可能偏向一侧；显微手术路径应为翼点，以完全断开连接。在2型中，下丘脑错构瘤（HH）连接到下丘脑的一侧，并在内镜下在脑室内的位置可能被断开。3型是1型和2型的组合，可采用两步操作进行治疗，第一步包括通过内镜方法对脑室内部分进行断开连接，第二步包括翼点入路针对脑室外部分。4型涉及所有巨大错构瘤，对于这些错构瘤，不推荐特殊的外科治疗。

图1.Delalande和Fohlen分类。

图2.Regis等分类。

在另一种分类中，Regis等(图2)采用伽玛刀手术(GKS)安全有效地治疗深部嵌入下丘脑的I型下丘脑错构瘤（HH）。II型下丘脑错构瘤（HH）可通过内镜或经胼胝体入路切除，也可通过GKS治疗，这取决于患者的选择和癫痫的严重程度。在小型III型下丘脑错构瘤（HHs）中，GKS是一种更安全的措施，因为它接近穹窿和乳头体。类型IV和类型V是典型的断开选项。大的VI型在第三脑室底部以上的部分可能断开，GKS最好接近上部。

7. 结论

在关于下丘脑错构瘤的表现、症状和可用的分类进行全面文献的综述后,,虽然每个目前对下丘脑错构瘤的分类有一定的优势,我们仍然缺乏一个可能包括所有形式的下丘脑错构瘤单独的分类系统,我们认为这样的分类系统可能提供为临床医生提供更容易管理这一罕见疾病的指导。鼓励在基础科学层面进行更多的研究，以了解更多关于下丘脑错构瘤癫痫发作的机制。