颅脑损伤后外周动脉CO2分压的管理：CENTER-TBI研究结果
摘要
目的：描述重型颅脑损伤（TBI）患者中的动脉CO2分压（PaCO2）的管理，以及颅内压（ICP）升高的患者中PaCO2的最佳目标。
方法：一项多中心、前瞻性、观察性、队列研究CENTER-TBI的二次分析。主要目的是描述目前TBI 患者在重症监护室（ICU）首周的PaCO2管理，关注最低的 PaCO2值。我们还评估了有或无ICP监测（ICPm）、有或无颅高压的患者的PaCO2管理。我们评估了深度过度通气对长期预后的影响（定义为PaCO2<30mmHg）。
结果：研究纳入了1100名患者，共11791次PaCO2检测（5931次每日最低值和5860次每日最高值）。PaCO2的平均值（±SD）为38.9（±5.2）mmHg，平均最低PaCO2为35.2（±5.3）mmHg。ICPm组中的平均每日最低PaCO2值显著较低（34.5比36.7 mmHg， p<0.001）。颅高压患者的每日最低PaCO2值显著较低（33.8比35.7 mmHg，p<0.001）。 各研究中心之间观察到相当大的异质性。使用深度过度通气（HV）频率较高的研究中心的管理与6个月死亡率增加（OR=1.06，95% CI=0.77-1.45，p=0.7166），或神经系统预后不良（OR=1.12，95% CI=0.90-1.38，p=0.3138）不相关。
结论：各研究中心之间的机械通气管理方式和对颅内动力学做出的反应不同。ICP监测的患者PaCO2往往较低，特别是当ICP升高时。在使用深度过度通气频率较高的中心治疗不会影响患者的预后。
关键词：二氧化碳、过度通气、颅脑损伤、颅内压、预后
引言
动脉CO2分压（PaCO2）的变化，通过改变血管外pH值，调节脑血管张力，从而调节脑血流（CBF）和脑血容量（CBV）。高碳酸血症导致血管周围酸中毒，导致脑血管扩张，从而导致颅内容积增加。对于颅内顺应性差的患者，可能会使颅内压（ICP）升高。另一方面，深度过度通气（HV）诱发的碱中毒会降低血管口径，从而降低CBV，可以在一线治疗后颅内压仍然升高时作为控制颅高压的有效措施。然而，低碳酸血症性脑血管收缩也可降低CBF，从而造成继发性缺血损伤的风险。在欧洲创伤中心的一项调查中，在没有颅内高压的情况下，报道最多的PaCO2目标为36-40mmHg，当ICP>20mmHg时，目标降至30-35mmHg。由于证据质量低，关于TBI管理的最新循证指南没有就目标PaCO2水平提出明确的建议。
因此，尽管许多重型TBI的患者需接受数天的机械通气治疗，但几乎没有基于证据的PaCO2指南目标，临床实践仍然呈高度异质性。最新关于急性脑损伤患者机械通气的共识建议，PaCO2目标是在生理范围35-45mmHg之间，仅在有脑疝证据的患者中短期使用过度通气（PaCO2目标未明确）治疗。然而，该共识未能就ICP显著升高但无脑疝证据的患者中使用过度通气提出建议。基于专家共识，一种针对颅高压患者的管理算法建议仅将HV（PaCO2为32-35mmHg）作为控制ICP的二线治疗，不支持较低的PaCO2水平，且不建议常规过度通气使PaCO2低于30mmHg。
本研究的目的是在较大的机械通气的TBI患者队列中评估在实践中PaCO2的管理和最低目标，以及各研究中心之间的实践异质性，以评估深度HV的使用与6个月临床预后之间的关系。
方法
研究设计和患者
Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness in Research in Traumatic Brain Injury（CENTER-TBI研究，注册于 clinicaltrials.govNCT02210221）是一项来自欧洲65个研究中心的TBI患者的纵向、前瞻性数据研究。这项研究在2014年12月19日至2017年12月17日进行，有关筛选和注册过程的设计和结果的细节之前已经描述过。
CENTER-TBI研究得到了所有参与中心的医学伦理委员会的批准，并根据当地法规获得知情同意。这项对PaCO2的研究在CENTER-TBI方案平台上预先注册，并在开始分析之前获得CENTER-TBI方案审查委员会的批准。本报告符合观察性研究报告规范（STROBE）的报告准则。
我们纳入了CENTER-TBI核心研究中所有住ICU需气管插管和机械通气的TBI患者，且在前7天至少有两次PaCO2检测，患者所在研究中心需至少纳入10名患者。
数据收集和定义
有关数据收集的详细信息可在研究网站上查阅。在ICU的第一周，每日最低和最高的PaCO2来自动脉血气的检测值，如果置于ICP监测设备，则使用每小时ICP监测值用于分析。
将HV定义为PaCO2在30-35mmHg，深度HV定义为PaCO2< 30mmHg。治疗强度水平（TIL）是根据最新的TIL量表计算的。将在ICU的第一周进行有创ICP监测的患者归类为ICPm，而那些在ICU期间没有接受ICP监测的人则为no-ICPm。颅高压定义为ICP>20mmHg。
目的
本研究的目的是：
1. 描述机械通气的TBI患者在ICU入院第一周的PaCO2值，并评估各研究中心的实践异质性，特别是PaCO2的最低目标；
2. 在研究中心水平评估有/无ICP监测和有/无颅高压患者的PaCO2管理；
3. 评估患者预后与研究中心使用深度HV频率之间的相关性。
预后
在6个月时进行死亡和功能预后（格拉斯哥预后评分，GOSE）评估。所有回访均在约6个月时由研究人员通过对患者或委托人（因认知能力受损而不能与患者面谈时）进行面对面访问、电话访谈或邮寄问卷获得。所有评估人员都接受了GOSE的培训。将预后不良定义为GOSE≤4，其中包括功能预后不良和死亡。
统计学方法
使用均数（±标准差SD）、中位数（I=III四分位数、Q1-Q3）和计数或率对患者特征进行描述。使用Mann-Whitney U检验、t检验、和卡方检验对有/无ICP监测的基线特征进行比较。我们使用中位数比值比（MOR）来评估不同研究中心之间PaCO2目标35-45mmHg的异质性。MOR是通过纵向逻辑混合效应模型获得的，该模型根据影响核心协变量、每日ICP监测和ICP升高的证据（一天中至少有一次ICP>20 mmHg）对每日最低PaCO2进行调整；并具有分层随机截距效应结构（即研究中心内的患者）。使用相同的模型架构来量化研究中心之间的异质性。
我们采用工具变量法来评估HV与6个月预后之间的相关性，尝试使在这项复杂的观察性研究中作用的潜在测量和未测量的混杂因素最小化。通过考虑研究中心应用深度HV的频率来完成，指标为每日最低PaCO2<30 mmHg的比例，作为逻辑回归模型中具有随机截距的工具。该模型针对一些受试者特定的协变量进行了调整，这些协变量包括基线时的影响核心协变量、ICP监测和颅高压，计算为ICP>20 mmHg的面积，命名为AUC ICP>20。对IV方法所依据的假设进行了评估。
显著性意义水平为双侧5%。所有分析均使用R统计软件（版本4.03）进行。
结果
在CENTER-TBI数据集中的4509名患者中，来自欧洲51个研究中心的2138 名TBI患者住入ICU。其中，需要机械通气、且在前7天至少有两次PaCO2检测的患者有1176人。排除了纳入患者少于10人的研究中心后，将来自36个研究中心的1100名患者纳入分析。在ICU入院的第一周，共进行了11791次PaCO2检测（5931次每日最低值和5860次每日最高值）。
患者特征
总体入院患者和有（n=751）或无（n=349）ICP监测患者的特征总结在表1中。中位年龄为48岁（Q1-Q3=29-64），大多数患者为男性（74%）。重型TBI患者（GCS ≤ 8）占64.7%，合并胸外伤的患者占12.5%。在727名（97%）ICPm患者中，ICP有创监测设备于入ICU的第二天置入。
在总体患者中，入ICU的平均PaCO2为 39.1（±6）mmHg。与 ICPm组患者相比，no-ICPm组患者PaCO2的平均值更高（39.9±6.8 vs 38.7±5.6mmHg， p< 0.002）。
各研究中心最低PaCO2目标
图1a显示了各研究中心的总体患者人群在第一周内的每日最小PaCO2分布。总体平均最低PaCO2为35.2±5.4mmHg，各中心之间存在显著的异质性，其范围为32.3±3.7至38.7 ±5.9mmHg。这一结果似乎更多地与研究中心层面的不同管理策略有关，而不是反映不同国家的策略（图1b）。例如，在英国的研究中心（黄色）中，两个中心的PaCO2平均值分别为32.3和36.4 mmHg。
只有144名（13%）患者的所有PaCO2测量值均在35-45 mmHg之间，而588名（53%）患者的PaCO2测量值在该范围内的占总PaCO2测量值的一半。使用MOR量化中心之间针对建议的PaCO2范围35–45mmHg的差异，我们发现，在校正患者和创伤特征后，最高和最低比率的中心之间PaCO2范围35–45mmHg的比率存在1.72倍的差异。排除390名颅内高压患者后，PaCO2总测量值在35-45 mmHg之间占全部或至少一半的患者百分比分别上升至19%（111/593）和64%（380/593），而MOR下降至1.4。
有/无ICP监测时的最低PaCO2目标
与no-ICPm组患者相比，ICPm组患者的平均最低PaCO2值显著降低（34.7±4.9mmHg vs 36.8±5.7mmHg，p<0.001）。在两个亚组的PaCO2目标管理中，各中心之间观察到很大的差异（图2）。当使用ICPm时，一些中心的PaCO2目标值没有差异（即图2a中标识线附近的数据点），但大多数医院在监测ICP时倾向于采用较低的PaCO2目标值（即图2a中实质上偏离标识线的数据点）。例如，三个研究中心数据显示，当ICPm可用时，平均每日最低PaCO2降低4mmHg以上（从38–38.4mmHg降至33.1–34.2mmHg）。
颅高压时最低PaCO2目标
在ICPm患者亚组中，我们还探讨了研究中心对颅内高压发作的反应（n=3646）。当ICP升高时，一些中心的目标PaCO2没有差异（即图2b中标识线附近的数据点），但大多数医院在监测ICP时倾向于采用较低的PaCO2目标（即图2b中实质上偏离标识线的数据点）。398名至少有一次颅内高压发作的患者的平均最低PaCO2显著低于240名没有出现ICP升高的患者（34.1 vs 35.6 mmHg，p<0.001）。在ICPm组的患者中，在无颅内高压和有颅内高压的情况下，观察到平均最低PaCO2存在显著的中心间差异。
深度过度通气
在397名（36%）患者ICU入院的第一周内发生了727次深度HV（PaCO2<30mmHg）（57%发生过一次，22%发生过两次，10%发生过三次）。纵向混合效应模型的结果显示，即使在调整了患者和创伤特征后，使用HV的中心之间也存在显著的异质性，MOR为2.04（图3）。我们发现ICP增加与HV使用之间存在显著的正相关。在ICPm患者中，即使在校正了协变量后，ICP升高的一天发生HV的几率几乎是对照ICP的三倍（OR=4.34，95%CI=4.25-4.44，p<0.0001 vs OR=1.47，95%CI=0.97-2.22，p=0.03167）。最后，从第1天到第7天，HV应用减少（每天HV的OR=0.83；95%CI=0.82–0.84，p<0.0001）。
神经监测
使用颈静脉球静脉血氧饱和度或脑组织氧合的间接CBF监测并不经常使用。在接受深度HV治疗的患者中未发现其使用差异（颈静脉球静脉血氧饱和度SjvO2：2.4%，深度HV 3.5%，p=0.380；脑组织氧合PbtO2：14.2%，深度HV 13.9%，p=0.937）。然而，使用深度HV与更积极治疗的显著更高使用率相关，以平均TIL表示（9.7 vs 6.3，p<0.001）。特别是，接受深度HV的患者更有可能进行减压手术（8.6 vs 4.8，p<0.001）和高渗治疗（低剂量12.7 vs 5.5，p值<0.001；高剂量16.8 vs 5.7，p<0.001）。
6个月死亡和神经系统预后
总体而言，在1100名患者的队列中，165人在ICU出院前死亡（15%）。在970名患者中，有246名患者（25.4%）死亡，529名患者（54.5%）功能预后不良（GOSE≤4）。至少发生过一次深度HV的患者6个月死亡率为29%，未发生深度HV的患者6个月死亡率为23%（p=0.045），而两组不良GOSE的发生率分别为64%和49%（p值<0.001）。在入院后的第1周内接受深度HV治疗的患者百分比在各中心之间介于1%到30%之间。在IV分析中，在调整颅内高压剂量后，应用深度HV的倾向（定义为PaCO2<30 mmHg）并未显著增加死亡率或功能预后不良。使用深度HV占10%以上的中心与使用深度HV较少的中心相比，患者死亡率的OR为1.06（95%CI=0.77–1.45，p=0.7166），功能预后不良的OR为1.12（95%CI=0.90–1.38，p=0.3138）（表2）。
讨论
目前的文献对TBI患者适用的最佳通气策略没有定论，尽管对使用HV越来越谨慎，但专家共识建议在临床实践中的转化仍不确定。这项研究通过一项大规模多中心TBI队列研究患者的前瞻性观察性数据，关注HV的使用，在研究中心水平探讨了机械通气期间的PaCO2管理。
我们的主要发现是：
· 不同国家和中心的TBI患者PaCO2水平和采用的最低PaCO2目标存在显著差异；
· 与未使用ICP监测的患者相比，接受ICP监测的患者的PaCO2较低；
· 与没有ICP升高的患者相比，接受ICP监测并发生ICP升高事件的患者在较低的PaCO2水平下进行管理；深度HV在此类患者中普遍使用；
· 我们观察到死亡率风险或功能预后不良与更频繁地使用深度HV（PaCO2<30mmHg）不相关。
对于机械通气的TBI患者，适当管理PaCO2是一项关键要求，因为CO2是脑血管生理学的主要决定因素之一，因此也是脑血流量和容量的主要决定因素之一。CO2和灌注压相互作用对脑循环的影响导致脑血管阻力和张力的复杂调节，高碳酸血症导致脑血管扩张，低碳酸血症导致血管收缩。
三十年前进行了唯一一项针对预防性过度通气益处的随机对照试验，并将TBI患者随机分为三类：对照组（n=41），过度通气组（n=36）和HV+氨丁三胺（用于治疗代谢性酸中毒的H+受体；n=36）。该设置与当前环境不同，因为假定的正常通气对照组的PaCO2值在低碳酸血症范围内（35mmHg），而HV利用率很高（PaCO2 25mmHg）。与目前的实践不一致，患者数量有限，颅内高压发生率低，使得结果难以解释。
最新的一项共识仍然建议在没有ICP升高的情况下，以正常范围的PaCO2值为目标。然而，在ICP升高的情况下，没有就HV的作用达成一致，这为该领域当前的不确定性提供了证据。虽然诱发低碳酸血症被认为是降低ICP的有效二线措施，临床医生仍然担心过度通气的潜在脑缺血并发症。Coles等人在30名患者队列中使用正电子发射断层扫描术，显示急性应用HV导致脑血流量减少，摄氧分数和缺血脑容量增加。这些结果是重症监护医生感知HV的方式，但它们并不代表一项随机试验。其他作者认为，轻度HV可降低ICP，而不会导致通过脑微透析和PbtO2或能量衰竭测量的脑代谢和氧合的病理变化。此外，Diringer等人证明，HV降低了整体脑血流量，同时增加了摄氧分数，使大脑氧代谢率保持不变，得出结论认为HV不太可能导致神经损伤。
尽管仍存在一些问题，但降低PaCO2仍被广泛使用于控制ICP。最常见的PaCO2目标在无ICP升高的情况下（35-40mmHg）高于ICP升高（30-35mmHg）。同样，在一项对151名TBI患者的回顾性研究中，临床稳定ICP采用的PaCO2目标为36±5.7 mmHg，而在ICP升高的情况下，采用的PaCO2目标为34±5.4 mmHg。此外，最近一项关于ICP治疗的共识建议，当ICP升高的患者对Tier 1和Tier 2治疗无反应时，考虑HV使PaCO2降至30–32mmHg。
我们的数据记录了来自文献建议和实践之间的差异：第一周几乎一半的每日最低PaCO2测量值<35mmHg。此外，在ICP监测患者中，临床医生使用较低的PaCO2目标。然而，我们也看到各中心之间的PaCO2水平有很大的差异，包括总体值和观察到的最低PaCO2水平。这些差异不仅存在于整个研究队列中，也存在于有或无ICP监测的患者亚组中，以及在第一周有无颅内高压发生的患者亚组中。在出现颅内高压的情况下，经常使用HV，尤其是在入院后的最初几天，并且经常与其他降低颅内压的疗法相结合，如渗透剂和去骨瓣减压术。有趣的是，更频繁使用HV的中心不太可能常规应用更先进的神经监测技术来早期检测脑血流和脑氧供受损。
对于深度HV对患者预后的可能益处或危害没有强有力的证据。然而，对251名颅脑损伤患者的一项回顾性分析表明，与对照组相比，接受长期HV（PaCO2 25–30mmHg；平均持续时间=10，最小–最大=5–41 h）的患者死亡率较低（9.8vs32.8%），但功能预后不良的发生率较高。
我们发现，与较少使用深度低碳酸血症的中心相比，在深度低碳酸血症使用频率更高的中心接受治疗与较高的死亡率或较差的功能预后没有显著相关性。
总之，我们的结果表明，适度HV广泛应用于重型颅脑损伤的患者，尤其是在监测ICP时，以及在ICP升高的情况下。
局限性
虽然我们的结果可能为医生提供有用的背景和重要的临床信息，但我们认为，出于几个原因，应该谨慎地解释这些结果。首先，6个月GOSE和死亡率受到其他几个因素的影响，如全身和ICU并发症以及ICU后事件。因此，根据观察性数据推测PaCO2与预后之间存在直接因果关系，需要进一步的随机对照研究来更精确地评估PaCO2尤其是HV对预后的影响。其次，这是对一项大型研究数据的分析，该研究主要涉及TBI的流行病学、临床治疗和预后。然而，由于呼吸管理不是本研究的主要重点，因此缺少关于这些患者通气管理的更多具体数据，因此无法加强我们的分析。关于急性呼吸窘迫呼吸综合征和呼吸机相关性肺炎等肺部并发症的发生率和时间、用于管理PaCO2的通气策略的使用以及我们研究人员中使用的呼吸机设置参数均无法得到。第三，在6个月时对预后进行评估，可视为TBI后预后的早期评估，可以进一步的长期评估。第四，我们没有特别考虑患者的体温管理，这可能会影响PaCO2值。然而，PaCO2的测量值会根据动脉血气机的温度自动进行校正，我们的目的是评估PaCO2目标，而不考虑不同因素对其最终值的影响。
最后，在我们的数据中，只收集了每日最低和最高的PaCO2值，因此没有PaCO2和肺功能参数的可能变化，这些变化可能在一天中突然或重复发生。然而，我们的分析纳入了每日PaCO2的数据，因此提供了PaCO2管理随时间变化的纵向视图。
结论
在这一较大的机械通气的TBI患者队列中，我们发现研究中心间PaCO2存在显著差异，但大部分患者的PaCO2水平低于专家共识所建议的水平。平均而言，使用ICP监测的患者的PaCO2水平明显低于未使用ICP监测的患者，并且在ICP监测的患者中，颅内高压患者的PaCO2水平较低，这表明HV仍用于ICP管理。深度过度通气（PaCO2<30 mmHg）并不少见。然而，更倾向于使用深度HV的中心的患者并无6个月死亡率升高或功能预后更差。尽管如此，我们相信，现有证据仍然表明在使用HV时应谨慎，并在个案基础上仔细考虑风险和益处。我们的数据不能提供任何依据来取消对预防性或深度过度通气的持续关注。我们需要随机对照试验和高水平证据指南来支持TBI患者最佳通气管理和PaCO2目标的合理选择。