朊毒体感染及其所致疾病
朊毒体不同于人类至今发现的以核酸复制为遗传基础的任何病原微生物，是一种缺乏核酸、不需核酸复制而能自行增殖的蛋白质感染性粒子。朊毒体感染所致的朊毒体病, 目前已知的包括有人类的克-雅病、库鲁病、杰茨曼-斯脱胎司勒-史茵克综合征、致死性家族性失眠症等一类被称之为“传染性海绵奖脑病”的神经系统退行性变性疾病，这类疾病可呈传染性、散发性或遗传性发生。
人类的朊毒体病具有以下基本特征：主要病理学改变为中枢神经系统星形胶质细胞增生的神经纤维的空泡样改变，且此种上病变极少伴有炎细胞浸润；潜伏期长，可达数年至数十年；病性持续进展并最终致死以及病变的发生都与朊毒体蛋白的异常代谢及由此所引起的PrP在中枢神经系统的积聚有关。
一、疾病概述
临床表现:相似的共同表现为共济失调，肌阵挛，痴呆，阳性锥体系和锥体外系征等。
临床特点：
1、潜伏期长，可达数年至数十年；
2、主要表现为中枢神经系统的异常；
3、病情进展迅速，可很快导致死亡。
实验室检查:
1．脑脊液
2．影像学
3．脑电图
4．组织病理学
5．免疫组化技术
6．分子生物学技术
预后:
极差，均为致死性。
治疗:
无特效治疗。对症，支持。
预防:
1．管理传染源；
2．切断传播途径
二、 病原学
微观的“空洞化”是在受朊病毒影响的组织切片的特性，导致组织中发展“海绵状”的结构。朊毒体（prion，又称普利昂蛋白、蛋白质侵染因子、毒朊、感染性蛋白质、普恩蛋白等）是一类具感染性的致病因子，并能引发人及哺乳动物的传染性海绵状脑病（Transmissible spongiform encephalopathies, TSEs） 。朊毒体在过去有时也被称为朊病毒。但它严格来说不是病毒，而是一类不含核酸，仅由蛋白质构成的致病因子，但可自我复制并具感染性。
错误结构的普利昂蛋白（prion protein, PrP）能够诱导在神经细胞上原本是正常结构的普利昂蛋白转变为错误结构并进行聚集反应，借由这个机制引入新的普利昂蛋白，不断自我复制并传递至邻近细胞，**终扩散至整个脑部。由组织染色法发现。聚集的普利昂蛋白会于神经细胞外形成类淀粉沉淀，并伴随神经细胞死亡，造成脑组织空洞化。朊毒体虽然是蛋白质，但相较于普通蛋白质更为稳定，无法以一般物理或化学消毒法去除感染性。以120- 130℃加热4小时、紫外线照射、甲醛均不能将这种蛋白质变性。它对蛋白酶有抗性，但不能抵抗高浓度的蛋白质强变性剂，如苯酚、尿酸。
朊毒体最早发现于哺乳动物的传染性海绵状脑病，包括羊瘙痒症、疯牛病、慢性消耗病。人类的传染性海绵状脑病包含库贾氏症（自发性、遗传性、与变种库贾氏症），致死性家族失眠症，和于食人部落发现的库鲁病。目前均无法医治。变种库贾氏症为由牛传染人的跨物种疾病，透过食用已感染疯牛病的牛只的肉或其内脏制品感染。该病原体由饮食摄入后能够穿越血脑屏障，缓慢破坏脑组织结构，**终导致患者死亡。
1、名称的来由
史坦利·布鲁希纳于1982年提出了prion一词，以代表其自我复制能力，并能够传递本身错误结构给普利昂蛋白。英语中的prion是由protein and infection拼接而成的混成词，全称是proteinaceous infectious particle，为“蛋白质感染颗粒”之意。中文的“朊”为蛋白质的别称。
2、发现之历史
在发现普利昂蛋白之前，科学家认为所有传染病的病原体都是微生物，都有可复制的核酸，如细菌、病毒、真菌、原生动物等。Tikvah Alper于1960年，与John Stanley Griffith于1967年分别提出了感染性海绵状脑病的感染因子可能只由蛋白质所组成，但并未得到重视。
美国加州大学旧金山分校的史坦利·布鲁希纳（英语：Stanley B. Prusiner）于1982年从感染羊瘙痒症的羊脑样品纯化感染因子。将细菌、病毒、与核酸等细胞成分去除之后，发现余下的蛋白质仍具有感染性。他提出这种蛋白质就是该病的病原，并称其为普利昂蛋白（prion protein, PrP）。当时有许多质疑者认为传染源于蛋白质中残留的病毒，但他们重复的实验证实了布鲁希纳的结论。布鲁希纳的后续研究表明，错误结构的普利昂蛋白（PrPSc）和正常结构的PrPC有相同的一级结构（氨基酸序列），但结构（构象）不同，打破了之前人们认为的“蛋白质的一级结构决定高级结构”（一条序列一种结构）的定律。
凭借着对普利昂蛋白的研究，布鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
朊病毒十分稳定，能在高温、胃酸等条件下不失活；而且它十分小，小到能够不引起机体的免疫反应，直接穿过肠道，进入淋巴系统，循环上头人体内有对应的正常状态Prion蛋白质，大脑内的神经胶质细胞就需要这类蛋白质来运作朊病毒是一种异常状态的蛋白质，能诱导正常状态的蛋白质也变成异常状态，而且朊病毒的构型使他能够不断聚集起来，干扰细胞的正常生化活动，最终引起细胞死亡裂解后，朊病毒会进入到附近的细胞，引起细胞崩坏的链式反应神经胶质细胞不会再生，没了就没了，缺失的神经细胞引起神经退行性疾病。
三、流行病学
2、传播途径 本病的传播途径尚不十分清楚，但业已证明的途径有：
（1）消化道传播：进食朊毒体感染宿主的或加工物可导致感染本病。如库鲁病就是由于巴布亚—新及内亚东部高地的土著部落有食用已故亲人的脏器以示怀念的传播习俗而致该病在当地传播，而牛海绵状脑病，又称疯牛病，是因使用加工不当的动物内脏作饲料而致该病在动物中传播。
（2）医源性传播：器官移植、注射尸体来源的人体激素等已被证明可引起克-雅病的医源性传播。
3、人群易感染 人对本病普遍易感，尚未发现保护性免疫的产生。
四、病理生理
发病机制与病理解剖朊毒体病的发病机制尚不十分清楚。目前认为朊毒体本身可自体外进入或因遗传变异自发产生，对于软然性朊毒体而言，朊毒体可经口、注射或外科手术进入人体，进入人体后的朊毒体侵入人脑组织的可能途径包括从感染部位直接经神经传递、先在单核—吞噬细胞系统复制然后经神经脊髓扩散以及血源性等不同途径。朊毒体致病的始动环节是PrPsc转化PrPc，使PrPc在中枢神经系统大量聚集。PrPsc如何导致神经细胞损伤有待阐明，有关研究提示：PrPc有神经细胞毒性，可引起神经细胞的凋亡；PrPc是可溶性的，转化为不可溶的PrPsc后，于脑组织内沉淀样斑块导致损害；PrPc与铜原子结合形成的复合物具有类似超氧化物歧化酶的活性，当PrPc变构成PrPsc后导致PrPc缺乏，使神经细胞SOD活性下降，从而对超氧化物等所造成的氧化损伤的敏感性增加，并可使神经细胞对高谷氨酸和高铜毒性的敏感增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡变形，但几乎无白细胞浸润等炎症或免疫反应。病理损伤可出现在大脑皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓等多各部位，这些空泡改变使得脑组织似海绵样，故而朊毒体病亦称“传染性海绵状脑病”。
对普利昂蛋白的研究尚有许多未知领域，目前被普遍接受的理论如下：
PrPSc蛋白和神经细胞细胞膜上正常结构的PrPC蛋白质（具体功能还不了解）有相同的一级结构—氨基酸序列，但它们的结构—折叠方式不同。因具有对蛋白酶的抗性，普利昂蛋白被摄入体内之后不会被消化降解；同时因具有与体内的蛋白质有相同的一级结构，它也不会被免疫系统清除。于是朊毒体得以积累。
该蛋白与体内的正常蛋白接触时，会诱导后者转化为普利昂蛋白（详细机理尚不清楚）。该蛋白不能被酶分解，于是在脑部形成斑块，最终导致中枢神经细胞死亡，脑组织被破坏。根据脑部受破坏的区域不同，发病的症状也不同，如果感染小脑，则会引起运动机能的损害，导致共济失调；如果感染大脑皮层，则会引起语言、记忆力及行为能力的下降。变异性库贾氏病的致死率较高。
普利昂蛋白直接与受感染的组织接触时感染性很强。例如，人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染库贾氏症，或通过脑部外科手术的仪器传染（普利昂蛋白可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器）。通常也认为，食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病，特别是可以引起普利昂蛋白在世代间积累的同类相食或类似的行为，例如巴布亚纽新几内亚上发生的库鲁病。而狂牛病的病因源于用动物骨粉做饲料，如果死去的动物体内含有普利昂蛋白，因为该致病原无法通过常见的消毒手段清除，会通过饲料传染给健康的牛。
最近的研究发现普利昂蛋白虽然没有遗传物质，但是在生物体内会进化得更加致命。
五、临床表现
4、致死性家族性失眠症 是一种家族性常染色体遗传朊毒体病，多在中晚年起病，病程约1年余。早期出现注意力障碍、易醒及思绪混乱，继进行加重失眠，常伴植物神经功能失调，如多汗、低热、心动过速及血压增高等。此外，尚可出现共济失调、肌阵挛、身体强直、神经反射亢进及构音障碍等运动异常的表现，多数患者伴内分泌异常。本病患者痴呆少见。
六、诊断检查
七、治疗方案
对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗。
有报道认为刚果红、二甲基亚砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒体抗体及寡肽等可能对延缓病性有一定作用，但效果及适用性有待证实。
八、预防
目前尚无疫苗保护易感人群。
2、切断传播途径 革除食用人体组织陋习，不食用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织饲料喂养动物，医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性神经外科器械。
附：
普利昂蛋白疾病
在研究室中，人们研究了牛脑组织上的微小“洞”
普利昂蛋白导致神经退化性疾病，由淀粉样蛋白聚集在中枢神经系统的细胞外，形成扰乱正常组织结构的斑块。其他组织学改变包括：星形胶质细胞增生；发炎反应的情况下产生的海绵状结构在组织上形成微小的“空洞”。普利昂蛋白疾病的潜伏期一般是相当长，但是一旦出现不适症状，病情进展迅速，导致脑损伤和死亡。症状包括神经症状，抽搐，痴呆，共济失调（平衡和协调功能障碍），行为或人格改变。所有已知的普利昂蛋白疾病，统称为传染性海绵状脑病（英语：transmissible spongiform encephalopathies），目前无法治愈。摄食或在饲料中加入患普利昂蛋白疾病动物的肉或内脏，可使动物感染。人类普利昂蛋白疾病的传染途径包括：与病牛的接触，摄食受疯牛病感染的牛只，医源性传染，还有大约有15%的患者为家族遗传。
普利昂蛋白疾病 患病动物 疾病 绵羊、山羊 羊瘙痒症 牛 牛海绵状脑病（BSE，即疯牛病） 骆驼骆驼普利昂蛋白疾病（CPD） 水貂传染性貂脑病（TME） 白尾鹿、麋鹿、 慢性消耗病（CWD） 猫科动物猫科海绵状脑病（FSE） 薮羚、剑羚、
扭角林羚
外来偶蹄类脑病（EUE） 鸵鸟 海绵状脑病（传染性未被证实） 人类 传统克雅二氏病（CJD） 医源性克雅二氏病（iCJD） 传播性克雅二氏病（sCJD） 家族性克雅二氏病（fCJD） 变异性克雅二氏病（英语：Variant Creutzfeldt–Jakob disease）（vCJD） 格斯特曼综合征（英语：Gerstmann–Sträussler–Scheinker syndrome）（GSS） 传播性致死失眠症（英语：Sporadic fatal insomnia）（SFI） 致死性家族失眠症（FFI） 库鲁病 家族性海绵状脑病 多系统萎缩症（英语：Multiple system atrophy）（MSA）：
不属于传染性海绵状脑病； 致病因子不是典型朊毒体Prp/PrPSc， 而是错误折叠的α-突触核蛋白。
普利昂蛋白的其他研究成果
通过对普利昂蛋白的研究，科学家发现了一些具有β折叠结构的多肽具有自聚集的性质，可以自聚集形成纤维，为纳米材料提供了新的研究思路。多肽的β片层之间可以形成氢键，将一个一个多肽单体按照特定的结构连接在一起，形成纤维。世界上许多实验室正在人工合成一些可以自聚集形成纤维的多肽，希望能够控制纤维的生长，找到新的功能材料。
并不是所有的普利昂蛋白都是危险的，事实上，它们存在于很多植物和动物中。正因为如此，科学家认为这些变形的蛋白质一定为它们的宿主带来了一些好处。这个假设在对一种特定的藓类植物进行研究的时候被证实。正常情况下，当一个地方的藓与另一个地方的藓长得足够它们的外层细胞相接触时，病毒会从一个受感染的藓的部分传播到另一个没有受感染的藓的部分。但是，普利昂蛋白似乎会绕到被感染的藓的边缘部分。这可以引起藓边缘部分的细胞死亡，从而形成一个屏障，阻止病毒穿过，从而避免受到感染。
1965年，研究人员在布赖恩·科克斯（Brian Cox）的指导下，在酵母菌发现了一种奇怪的遗传，他们把它称为[PSI+]因子（[PSI+] element）。1994年，里德·维克尼（Reed Wickner）提出假说，认为[PSI+]和另一个遗传因子[URE3]是分别由Sup35p和Ure2p蛋白引起，并具有类似普利昂蛋白的特性，因此目前被广泛称为酵母普利昂蛋白（yeast prions）。很快人们就注意到热休克蛋白（heat shock proteins，可以帮助蛋白质正确折叠的蛋白质）可以减少[PSI+]的影响。研究人员的研究显示出了氨基酸序列如何帮助PSI蛋白质（Sup35p）在普利昂蛋白和非普利昂蛋白状态间转化。这个研究使得Susan Lindquist认为，普利昂蛋白转换在某种情况可能是有利的，使得它们在进化中得以保留。
也有人推测普利昂蛋白与细胞分化有关，它们能够刺激干细胞的功能分化（例如形成肌肉细胞和血细胞）。