EGFR突变+NSCLC：阿法替尼低剂量起始治疗能打消“毒性”顾忌吗？
阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效治疗，但标准剂量有时会引起毒性，常需要进一步调整剂量。2019年9月，发表在《Lung Cancer》的一项多中心、单组、开放标签2期研究，调查了阿法替尼低剂量起始治疗对EGFR突变阳性NSCLC患者的有效性和安全性。
NSCLC是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，已在NSCLC中识别出几种可靶向的致癌驱动因子，例如EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS-1。携带EGFR突变的NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。与基于铂类的化疗相比，EGFR-TKIs治疗的客观应答率更高，无进展生存期（PFS）更长，同时不会让患者的生活质量大打折扣。
阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，能不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化。与可逆的第一代EGFR-TKIs的活性相比，阿法替尼可能更有效和疗效更持久。
在EGFR突变阳性晚期NSCLC初治患者中，与化疗相比，阿法替尼一线治疗PFS和总生存获益更大。LUX-Lung 7试验亦显示，在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，与吉非替尼相比，阿法替尼可显著改善PFS和治疗失败时间。但让人担忧的是，阿法替尼的药物相关不良事件也更严重。
既往的探索性分析提示，降低阿法替尼剂量可减少治疗相关不良事件，且不会折损有效性。
发表在《Lung Cancer》的该项研究，评估了阿法替尼低剂量起始治疗（根据其毒性调整剂量）在EGFR突变阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。
该项研究中，未经治的常见EGFR突变阳性晚期NSCLC患者接受阿法替尼，起始剂量为20mg/d。如果耐受，则剂量以10mg的增量增加，直至50mg/d。
首要终点指标为无进展生存期（PFS）。
2015年2月～2016年3月，纳入了46名患者。中位年龄73岁（范围，43～86），女性35人（72%）。
EGFR突变亚型包括外显子19缺失（54%）和Leu858Arg点突变（46%）。多数患者体力状态为0或1（91%），组织学诊断为腺癌（98%）。
截止到2017年6月时，中位随访18.9个月。中位PFS为15.2个月（95% CI，13.2～未评估）。1年总生存率为95.6%（95% CI：89.7%～100%）。客观应答率为81.8%（95% CI：81.3%～98.6%）。
14名患者发生3级或以上不良事件（30.4%），4人（8.7%）发生皮疹/痤疮，4人（8.7%）发生甲沟炎，2人（4.3%）发生腹泻。无治疗相关死亡。
由此，作者认为，阿法替尼低剂量起始治疗，临床有效性和耐受性均良好。但仍需要进一步调查。
当前，阿法替尼为每日一次的口服靶向治疗药物，已在美国、欧洲多个国家获批一线治疗有EGFR突变的NSCLC患者。
由于毒性高于第一代药物，阿法替尼在日常临床实践中的真正价值曾备受争议。上述研究显示，阿法替尼低剂量起始治疗或是一种解决办法，能让该药物既有效又安全的用于治疗患者。
阿法替尼最常见不良反应（≥20%）是腹泻、皮疹/痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、干皮肤、食欲减低、瘙痒等。
药物不良反应的表现多种多样，程度或轻或重，或常见或少见或罕见，临床医生应用阿法替尼时，仍需要保持高度警惕，密切监测，必要时及时停药。
（选题审校：黄振城 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：Lung Cancer. 2019 Sep;135:175-180
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446992