夏天无对神经系统疾病作用研究进展

摘要

夏天无药理作用广泛，临床常用于中风偏瘫、头痛、跌扑损伤、风湿痹痛、腰腿疼痛等病症的治疗。实验研究表明，夏天无对神经系统疾病疗效明显，具有显著的神经保护作用，但在此方面研究仍较为凌乱，无系统性的阐述。通过检索查阅国内外近十年夏天无对神经系统疾病作用研究的相关文献，对其疗效与机制进行总结概括，旨在为夏天无作用于神经系统疾病的进一步研究提供参考。随着现代科学技术的发展，多学科、多领域进行夏天无神经保护作用机制研究将成为现实，从基因水平探讨夏天无防治神经系统疾病将可能成为一条新的途径，也为其各类制剂在临床应用中实现新的突破。

关键词

夏天无；神经系统疾病；研究进展

夏天无为罂粟科植物伏生紫堇的干燥块茎，味苦、微辛，性温，归肝经。具有活血止痛、舒筋活络、祛风除湿的功效。用于治疗中风偏瘫、头痛、跌扑损伤、风湿痹痛、腰腿疼痛等^[1]。夏天无主要有效成分为生物碱，含有原阿片碱（protopine,Pro）、延胡索乙素(THP)等20余种叔胺类和季铵类生物碱^[2]。近半个世纪以来，国内外众多学者对其各成分药理作用进行了较为系统的研究与探讨，并应用于临床治疗。研究发现，夏天无对神经系统疾病具有较好的疗效，现对其神经系统作用相关研究做如下综述。

01

夏天无对脑缺血的作用

缺血性脑血管病，其本质是脑供血减少或中断而引起组织缺血或梗死，导致神经细胞变性、坏死^[3]。对其治疗策略主要有两方面：一是改善脑供血，二是防止神经元损伤、阻断损伤级联反应，而进行神经保护^[4]。夏天无生物碱作用广泛，对脑缺血模型具有较好的治疗作用，能够发挥抗缺氧与抗缺血作用。在神经保护方面，蒋丽萍等^[5]研究普托品对大鼠局灶性脑缺血、小鼠急性脑缺血及耐缺氧的保护作用及作用机制中发现，在给药浓度为60mg·Kg^-1时，普托品可明显改善局灶性脑缺血大鼠神经功能及缩小脑梗塞范围；并能明显降低急性脑缺血小鼠的死亡率；给药浓度为40mg·Kg^-1时能延长小鼠闭塞窒息生存时间，并轻度降低耗氧量。姚丽梅^[6]则通过对大鼠神经症状、脑梗死重量及梗死范围、大鼠血清超氧化物歧化酶活性、脂质过氧化物水 平、脑组织病变程度等检测，也进一步证实注射用夏天无总碱对大鼠局灶性脑缺血损伤具有治疗作用。夏天无提取物作用于线拴大脑中动脉闭塞（MCAO）法建立的大鼠局灶性脑缺血模型中，检测血清超敏 Ｃ 反应蛋白（hs-Crp）及脑组织脑源性神经营养因子(BDNF)的含量，发现高剂量使用组能与阳性对照维脑路通组达到相同的疗效，由此推断出夏天无发挥脑神经保护作用的机理与调节 （hs-Crp） 及BDNF相关^[7]。亦有研究表明，夏天无总生物碱对脑缺血/再灌注损伤大鼠神经保护作用明显，其增加海马内血管生成素-２（Ang-2)、血管内皮生长因子（VEGF）表达的作用可能参与了血管新生的早期机制^[8]，实验大鼠脑缺血再灌注后，钙积聚脑细胞内，Ｃa²⁺ 可与钙调蛋白相结合，从而激活一氧化氮合酶（NOS），同时亦使 NOS的表达异常增加，最后导致 ＮＯ 的生成增加。生理水平的 ＮＯ 与学习记忆及神经突触的可塑性有关，但过量的 ＮＯ 却会产生神经毒性^[9]，夏天无能够间接减少 ＮＯ 的产生及神经毒性，抑制神经细胞的凋亡或死亡并增强 NSCs的阳性表达，抑制SYN下降，促进神经功能的恢复及突触的重建和联系。由此，推论出夏天无保护脑组织作用机制可能与抑制 NOS活性、提高ＳＯＤ 活性、减少神经细胞脂质过氧化损伤和抑制神经细胞凋亡有关^[10]，但可能不涉及ICAM-1mRNA的水平变化^[11]。

02

夏天无对脑梗死的作用

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指各种原因引起的脑部血液供应障碍，使局部脑组织不可逆性损害，导致脑组织缺血、缺氧性坏死^[12]。在治疗策略上与脑缺血症相似，即改善脑供血、供氧或防止神经元损伤，进行神经保护。夏天无具有活血止痛、舒筋活络的功效，其提取物、饮片、制剂治疗脑梗死效果明显。有相关研究发现夏天无能防治脑梗塞，可抑制脑梗死大鼠NOS、iNOS的活性，提高SOD活性、减少神经细胞脂质过氧化损伤，从而干扰脑损伤级联反应，进一步增强脑组织的保护作用，缓解脑梗塞症状^[13]。临床观察发现，复方夏天无片治疗脑梗死急性期血瘀证患者与西药组相比，其临床疗效、神经功能缺损评分、血瘀证评分均无明显差异，在血液流变学指标上复方夏天无片改善效果较西药组显著^[14]。脑血栓形成是脑梗死最常见类型，而血小板聚集又是血栓形成的重要步骤^[15]。夏天无总碱及 Pro均能影响血小板的聚集，通过环氧酶和脂氧酶途径调节花生四烯酸的代谢，从而抑制体内、体外对以二磷酸腺苷（ADP)和花生四烯酸(AA)、胶原、血小板凝聚因子所诱导的血小板聚集作用，其作用强度随药物剂量增加而增强；并且该药物能够有效地抑制血流剪切力所诱导的血小板聚集（SI-PA）、形态的改变和颗粒内含物的释放，对血小板结构亦有保护作用^[16-18]，由此发挥其活血化瘀的功效，增加脑部血液供应，缓解脑梗死症状。众多研究表明，夏天无有效成分在脑梗死中具有神经保护作用，研究者认为其与调节hs-CRP和BDNF 的表达^[7]、促进大鼠脑梗死模型脑组织NSCs增殖和SYN的表达相关，增强脑梗死大鼠大脑可塑性^[19]是夏天无发挥脑神经保护作用的主要机制。也有研究表明，夏天无能够降低脑梗死模型大鼠循环内皮细胞（CEC）数量和鞘碱性蛋白（MBP）的浓度，同时能改善脑梗死大鼠脑组织病理形态，从而起到保护脑血管内皮细胞和脑细胞的作用，这可能是其治疗脑梗死的另一机制^[20]。

03

夏天无对学习记忆障碍的作用

中枢胆碱能系统是学习记忆的重要生理基础，人衰老 过程及血管性痴呆病程中伴有的记忆减退主要是由于胆碱能系统的全面衰退^[21]。夏天无总碱具有增强痴呆大鼠学习记忆功能的作用，对于D-半乳糖^[22]、东莨菪碱^[23]、喹啉酸损毁海马^[24]等原因造成的获得性障碍大鼠的学习记忆能力均有明显的改善作用。实验通过三等分Ｙ迷宫测定实验大鼠学习记忆能力，运用比色法检测海马乙酰胆碱酯酶（AChE）活性及大脑皮层乙酰胆碱（ACH）的含量[24]。实验结果发现，夏天无总生物碱能够明显抑制大鼠脑内乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，提高乙酰胆碱（ACH）的含量。由此认为，夏天无总生物碱能增强痴呆大鼠学习记忆功能的作用机制可能与抑制AChE 活性有关，通过增加ACH含量，改善胆碱能系统功能^[25-26]。而张熠等^[22]在对D-半乳糖所致的大鼠脑痴呆模型实验中，采用荧光分光光度计测定大鼠脑内5羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）含量发现，夏天无总碱可明显改善大鼠学习记忆能力，显著增加5-HT及DA含量，由此得出结论，夏天无总碱提高痴呆大鼠学习记忆功能的作用机制与增加脑内神经递质5-HT和DA有关。

04

夏天无对其他神经系统疾病的作用

夏天无对偏头疼疗效显著。偏头痛发病原因及机制尚未完全阐明，目前认为主要存在三个学说：血管学说、离子学说及三叉神经学说^[27]。临床对患者血小板聚集率进行测定发现，夏天无能够抑制血小板聚集，从而缓解偏头痛症状，是预防和治疗偏头痛的理想药物^[28]。脑血栓的形成，往往会导致脑部小血管和毛细血管通透性增加，进而导致脑部水肿。夏天无总碱作用于大鼠实验性脑血栓模型中，当浓度大于0.5mg/Kg，给药7天后，可以减轻脑栓塞引起的脑水肿^[29]。夏天无可改善雷诺氏病（RD）的症状。RD的病因不完全清楚，目前多认为是血管神经功能紊乱而引起的肢端小动脉阵发性、痉挛性疾病^[30]。夏天无原阿片碱具有抗肾上腺素作用，延胡索乙素能够活血解痉，缓解周围小血管的痉挛^[31]，再联合其他药物，从而调节血管神经功能紊乱引起的小动脉痉挛性疾病^[32-33]。

展望

夏天无具有广泛的药理作用，主要表现在降血压、抗心律失常、解痉、肝损伤等多方面，临床效果显著，且毒副作用小^[34]，无身体依赖性^[35]，是一种值得开发利用的新药。在神经系统疾病治疗上，近些年来夏天无多集中在脑缺血及脑梗死方面，而对学习记忆障碍研究较少，对于创伤性脑损伤研究未见报道。此外，对神经系统疾病作用机制的研究仍不全面，如信号通路的研究报道仅见于脑缺血中，鉴于此可在明确有效成分的基础上，根据其药理作用在信息传导通路上加以研究，从而在基因水平上进一步地探讨其作用机理。

通过文献的查阅发现，对于夏天无药物成分药理作用研究仍存在较多不足，主要为总生物碱及Pro，而对于其他生物碱单体成分报道较少。对此，介于目前高效精确的分离技术，有必要对生物总碱进行分离，进一步确定其具体有效成分。其次，国内夏天无系列制剂的剂型主要为片剂、胶囊剂、注射液等类型，给药频率较大，为了减少给药次数，延长药物在体内作用时间和药效，提高患者顺应性，增强药物制剂的靶向性，有必要对其进行剂型改进，并对夏天无生物碱有效成分纯度及含量进行改进，制作成缓释剂、控释剂、迟释剂等，以提高其生物利用度，增强药理作用。

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文献来源：发表于《亚太传统医药》