盘点：PD-1/PD-L1撤回的适应症

3月8日，罗氏子公司基因泰克宣布，在美国自愿撤回Tecentriq（阿替利珠单抗）二线治疗接受过含铂化疗的转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）的适应症。这是今年第4款PD-1/PD-L1药物主动撤销通过加速审批通道获批的适应症。

FDA在2016年5月18日基于单臂、多中心、II期IMvigor210研究队列2的数据加速批准Tecentriq上市。而该适应症的继续批准将取决于针对该适应人群开展的多中心、开放标签III期IMvigor211研究结果。

然而，2017年5月IMvigor211研究结果显示，在PD-L1高表达（ IC2/3 ）患者中，Tecentriq相比化疗未显示总生存期获益（11.1 vs 10.6个月，HR=0.87）。随后，FDA要求开展III期IMvigor130研究，以评估Tecentriq治疗先前未经治疗mUC患者疗效。目前随着多种针对mUC疗法的出现，Genentech决定自愿撤回该项适应症。

此前K药、O药、I药也纷纷在加速获得批准后，自愿撤销了适应症。

Keytruda：二线治疗SCLC

3月1日，默沙东宣布在美国自主撤回Keytruda (帕博利珠单抗)用于治疗接受铂类化疗和至少一种其他治疗方案中或之后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者的适应症。2019年6月，FDA基于来自KEYNOTE-158(队列G)和KEYNOTE-028(队列C1)肿瘤应答率和应答持久性数据，加速批准Keytruda上市。该适应症的持续批准将取决于Keytruda的上市后要求，即通过总生存期(OS)来确定其优越性。

而然，默沙东在2020年1月宣布Keytruda针对该适应症的III期验证性研究（KEYNOTE-604）达到了无进展生存期的双重主要终点之一，但没有达到OS的另一个主要终点。帕博利珠单抗+EP（依托泊苷和铂类）组中位OS为10.8个月，安慰剂+EP组为9.7个月，两组12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率分别为22.5%和11.2%，在ITT人群中未显示出显著性差异 (HR：0.80; P=0 .0164)。

Imfinzi：二线治疗膀胱癌

2月22日，阿斯利康宣布在美国自主撤回Imfinzi(durvalumab)用于既往接受过治疗的成人局部晚期或转移性膀胱癌的适应症。2017年5月1日，FDA基于一项I/II期Study1108研究（评估Imfinzi对实体瘤的疗效和安全性）的应答率和应答持续时间数据加速批准Imfinzi上市，用于治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。FDA要求Imfinzi上市后需要继续开展III期研究证明自己的疗效和安全性。

然而，2020年3月阿斯利康公布，在Imfinzi一线治疗转移性膀胱癌的III期DANUBE研究中，Imfinzi (PD-L1单抗) +tremelimumab（CTLA4单抗）一线治疗不可切除的、IV期（转移性）膀胱癌相比标准疗法未能改善患者OS，未达到主要终点。

Opdivo：二线治疗SCLC

12月31日，BMS宣布撤销Opdivo（nivolumab）在美国的小细胞肺癌（SCLC）适应症。2018年FDA基于一项I/II期CheckMate -032 研究结果加速批准Opdivo上市，用于治疗接受铂类化疗和至少一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者。

然而，在不同治疗背景下的后续验证性CheckMate-451和CheckMate -331研究中，Opdivo未达到总生存期的主要终点。基于此，BMS在美国自愿撤销该项适应症。

全球已获批上市PD-1/L1

加速批准的目的是针对严重或危及生命疾病，在缺少有效治疗手段的前提下，采用可以预测临床受益的替代终点数据批准上市。条件之一是，企业要完成上市后的临床确认性试验，若达到预期的临床获益与风险比，FDA会将对加速批准提升为彻底批准，否则将撤销加速批准。PD-1/L1领域的多项适应症都是通过加速批准（FDA）上市，仍然需要继续验证早期的受益信号是否会转化为确证的临床获益，包括国内PD-1产品在内，基本都是通过附条件批准上市。PD-1/L1领域已经取得商业上的成功，如今看来，是否能够在每一项适应症上获得双赢或者多赢的局面，仍然需要最终的临床确认性试验来证明。

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