精准治疗Vol.7：肝癌

陪你熬夜/聊天到爆肝也没关系/陪你逛街/逛成扁平足也没关系

——五月天《恋爱ing》

网络上有段时间流行一个词“熬夜爆肝”，但是很显然，扁平足是天生的，肝也不是熬夜就能累爆炸的，当然，长期熬夜的后果不只是给肝带来致命伤害，年轻人早睡一小时“延年益寿”！

去年，全球疾病负担研究（GBD）首次提供了覆盖全球、时间跨度大（1990-2015）且包含主要危险因素的肝癌相关资料，刊登于JAMA子刊。研究中提到中国，说在调研期间，肝癌死亡人数上升33.8%。文章结合综述，归纳引起肝癌的原因主要为以下几种：

❶ 感染（乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV以及部分地区流行的肝吸虫病）

❷ 行为因素（饮酒、吸烟等不良习惯）

❸ 代谢因素（过度肥胖）

❹ 黄曲霉毒素（霉菌毒素）

HBV是最常见病因，其次是饮酒。但是根据研究结果，增长最多的是HCV所致肝癌，其次是饮酒。从酒桌上送进急诊室的人有多少，大家翻一翻新闻就知道了。

原发性肝癌中最常见的就是肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma，简称HCC)，下文都将以HCC的精准治疗展开探讨，肝癌作为靶向治疗“艰难开发地”，小编主要举出三种具有代表性的药物。

索拉非尼 靶点：VEGFR/PDGFR/KIT/RAF等

作为FDA批准的第一个肝癌分子靶向药物，这个第一和唯一着实占据了肝癌靶向治疗史很长一段时间。索拉非尼作为多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。

在国际多中心 III 期临床试验（NCT00105443）显示在晚期肝细胞癌患者中，索拉非尼治疗使患者中位存活时间和影像学进展延长了近3个月。

2007年11月

FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌

2009年8月

CFDA批准索拉非尼正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗

瑞戈非尼 靶点：KIT/PDGFR/RAF/RET/VEGFR等

2017年4月

FDA 批准瑞戈非尼应用于治疗索拉非尼经治的肝细胞癌患者

2017 年12月

CFDA批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者

乐伐替尼 靶点：KIT/PDGFR/RET/VEGFR等

一直以来肝癌一线分子靶向治疗药物只有索拉非尼，一系列挑战索拉非尼一线治疗地位的分子靶向药物如舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼等均以失败告终。瑞戈非尼也只是二线药物，而且索拉非尼生存期延长有限，客观反应率低，症状改善不明显和无法预测优势人群等方面均存在问题。

去年ASCO会议上，研究人员报告了乐伐替尼头对头索拉非尼一线治疗肝癌国际III期临床研究REFLECT研究的结果，该研究从2013年开始，纳入了954例晚期/不可切除HCC患者，既往未接受过治疗。患者1:1随机分入乐伐替尼组（478例）和索拉非尼组（476例）。结果显示主要终点OS乐伐替尼组有延长趋势，次要终点乐伐替尼组明显优于索拉非尼组，PFS（7.4mVS 3.7m），TTP（8.9mVS 3.7m），ORR（24%VS 9%）。

近年来免疫治疗展现出前所未有的势头，免疫检查点抑制剂联合靶向药物也是探索的重要方向。目前PD-1抑制剂联合乐伐替尼，已经公布过3份数据：

• 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%；

• 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%；

• 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。

PD-1抑制剂Keytruda联合乐伐替尼，已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。

肝癌患者的临床试验也正在招募中，相信很快FDA会扩大乐伐替尼适应症，给晚期HCC患者带来福音。

肝癌精准治疗在衡道

上海衡道医学病理诊断中心专注于临床肝癌的鉴别诊断与伴随诊断，衡道病理拥有包括肝癌在内的十二大病理亚专科学组，是目前国内分类最全的第三方病理诊断机构，国内顶尖病理专家组为肿瘤的鉴别诊断提供强大的技术支撑。衡道病理拥有全系列分子病理诊断平台，针对肝癌提供多靶点基因检测方案，以及免疫检查点抑制剂国际认证Biomarker检测，协助医师为患者提供肝癌治疗方案。

 参考资料

[1].  Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015.[J]. Jama Oncol, 2017.
[2].  Llovet J M, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2008, 359(4): 378-390.
[3].  Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016, 389(10064):56-66.