对抗凶险至极的胰腺癌，新药研发走到了哪一步？
题记
胰腺癌，凶险程度极高，且由于病灶的特殊性及发病时多为晚期，使得死亡率极高，常被人们称之为“癌中之王”。业内人员每每听到身边的朋友、亲人患此疾病，通常所能给予的也只是安慰。该领域的药物开发，相对于肺癌、乳腺癌等“大癌”，进展极为缓慢，且目前尚无极为有效的药物组合，全球范围内的药物开发任重道远。
全球流行病学分析
在欧盟成员国范围内，2018年总患病人数排名第7，近10万新发病例，占所有新发癌症患者数量的3.0%。
而在英国和美国，发病率大约在万分之一左右，恶性肿瘤死亡率位列第4，发病率与死亡率相当。2015年，英国国内发病人数9921人，死亡人数9263人。总体而言，发达国家及工业化国家，该癌种发病率相对更高。发病年龄集中于60-80岁，45岁之前的人群相对少见。性别来说，女性发病略高于男性，全球范围比列约为4:3，但在英国这一差距正在逐渐减小（2019年文献）。
据2019年国家癌症中心发布的癌症数据显示，2015年我国胰腺癌的发病率在2.42%，位列恶性肿瘤发病第10位；而死亡率在3.64%，位列恶性肿瘤死亡第6位。
图1：法国里昂国际癌症研究所给出的胰腺癌全球死亡率估值（2018）
胰腺癌诊断检查方法
Ø 胰腺癌诊断检查
CA19-9是诊断胰腺癌常用指标，取CA19-9＞37U/ml作为阳性指标时其灵敏度和特异度分别为78.2%和82.8%。Lewis抗原阴性的病人占10%，CA19-9不升高，该类病人要结合CA125和CEA等协助诊断。此外，NCCN新版指南提出CA19-9还可以预测胰腺癌手术切除率及判断手术预后，同时对预测化疗疗效有重要意义，不过准确性尚待进一步证实。
Ø 影像学检查
诊断方法包括胰腺CT、MRI、PET/CT和超声内镜4种方式，最新指南删除了旧版指南中的胰腺彩超筛查，将腹腔镜探查调整至对胰腺可切除性评估的方式中。
Ø 病理学检查
病理学检查是胰腺癌确诊的金标准，新版指南推荐除拟行手术的病人外，其余病人在治疗前均应取得病理学诊断。取得标本的方法包括：1）EUS或CT下穿刺活检；2）腹水脱落细胞学检查；腹腔镜或开腹手术下探查活检。
胰腺癌的药物治疗策略
Ø 可切除胰腺癌的化学治疗
目前均推荐该类病人术后应行辅助化疗，化疗方案仍首选单药治疗，但对于体能状态良好的病人，新版指南则更加明确地推荐联合用药。其中单药治疗方案新增了替吉奥以及5-氟尿嘧啶/四氢叶酸方案。对于可切除胰腺癌的病人，NCCN指南推荐具有高危因素的病人亦行辅助化疗，高危因素包括肿瘤生物学特征以及病人体能状况等方面。术后根据MDT评估结果决定是否继续开展辅助化疗。
Ø 交界可切除胰腺癌的化学治疗
新版指南建议体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人行新辅助治疗，并给出4种化疗方案。术后经MDT讨论后决定是否追加辅助治疗，新辅助治疗后仍无法手术切除的病人则按照晚期胰腺癌化疗原则继续治疗。
Ø 不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化学治疗
新版指南给出不可切除胰腺癌一线及二线化疗方案，当使用一线化疗方案肿瘤进展时推荐采用二线方案，并提到PD-1抗体的使用。PD-L1抗体是近年来热点话题，有研究显示，PD-L1单抗可能对于胰腺癌病人有效、安全。对于一、二线化疗失败的病人尚无明确化疗方案，建议开展临床研究。
表1：胰腺癌相关上市及在研药物
代表药物介绍
Ø 替吉奥
替吉奥，是由替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾组成的复方制剂，最早于1999年获PMDA批准上市，由大鹏药品研发并负责销售。一项比较替吉奥单药，吉西他滨单药和吉西他滨联合替吉奥治疗局部晚期和转移性胰腺癌的随机对照Ⅲ期临床研究（GEST）结果显示，吉西他滨联合替吉奥与吉西他滨单药相比，治疗晚期胰腺癌有效率与无进展生存期显著改善，但患者总生存期差异无统计学意义。此后数项Meta分析和汇总分析结果显示GS方案与单药吉西他滨相比，可以显著延长晚期胰腺癌患者总生存期，因此可以作为一线治疗的选择。
Ø 厄洛替尼
盐酸厄洛替尼由基因公司和安斯泰来共同研发，首先于2004年11月获FDA批准上市。与吉西他滨联用组和安慰剂与吉西他滨联用组的OS中位数分别为6.5个月和6.0个月，PFS中位数分别为3.8个月和3.6个月，ORR分别为8.6%和7.9%。当前，吉西他滨+厄洛替尼是ECOG评分良好局部晚期或转移性胰腺癌患者的一线治疗方案之一；对于局部晚期或转移性且ECOG评分良好的胰腺癌患者，若一线治疗是氟尿嘧啶为基础的治疗，吉西他滨+厄洛替尼是二线治疗方案之一。
Ø 伊立替康脂质体
2015年10月，伊立替康脂质体获FDA批准上市，临床结合氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗转移性胰腺癌。一项随即开放研究数据显示，之前接受过吉西他滨/以吉西他滨为基础化疗仍未得到有效控制的417例转移性胰腺癌患者，以比较使用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸、伊立替康脂质体单纯治疗，生存期是否大于氟尿嘧啶/亚叶酸钙患者组。结果显示，伊立替康脂质体+氟尿嘧啶/亚叶酸钙的平均生存期（6.1个月）明显高于氟尿嘧啶/亚叶酸钙组（4.2个月）。
Ø帕博利珠单抗
帕博利珠单抗由默沙东研发，2014年9月获美国FDA批准，即K药。一项II期临床试验数据显示，试验组将CXCR4抑制剂BL-8040与K药联用，在37名招募的经治疗的晚期胰腺癌患者，受试者病情良好，接下来将组合使用BL-8040、K药、氟尿嘧啶、伊立替康，以进一步评估对难治性胰腺癌患者的疗效。而近期，国内的应世生物与默沙东达成合作，将共同评估其旗下FAK抑制剂IN0018与默沙东的PD-1联用在胰腺癌方面的安全性、药代动力学及抗肿瘤疗效。
来源：
中国抗癌协会胰腺癌综合诊治指南(2018版)
NCCN指南（2019版）
香港综合肿瘤中心官网
https://www.onivyde.com/_assets/pdf/ONIVYDE_Press_Release.pdf
https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.02.030