人人学懂免疫学：第四期

▉ 导读

上一期我们介绍了T细胞的分类、抗原提呈过程和适应性免疫系统激活的过程，对适应性免疫系统中的体液免疫和细胞免疫有了进一步的理解。此外，通过买鞋的形象例子，我们能很直观地感受到固有免疫和适应性免疫系统的区别与联系，以及它们的不同作用。那么从本期开始，我们将重新回到固有免疫系统，更详细地剖析，了解一些在前几期概述中没有详细介绍的知识。

▉固有免疫系统的规则

免疫学家一度认为固有免疫系统的唯一功能就是在适应性免疫系统启动期间提供对入侵病原的快速防御反应。然而，目前的研究显示，固有免疫系统所能做的远远多于这一点。

适应性免疫系统的抗原受体（BCR和TCR）是如此的多样，以至于它们可以识别宇宙中的任何蛋白质分子。但是，适应性免疫系统却无法识别哪些分子是有害的，而哪些分子是无害的。那么，适应性免疫系统是如何区分朋友和敌人的呢？答案就是其依赖于固有免疫系统的判断。

与适应性免疫系统的抗原受体相比，固有免疫系统的受体是经过精确地调整，专门用于检测一些我们日常生活中遇到的常见病原，例如病毒、细菌、真菌和寄生虫等。另外，当一些不常见的病原攻击细胞时，固有免疫系统的受体也有能力检测到。因此，是固有免疫系统负责评估危险并激活适应性免疫系统。从某种意义上讲，固有免疫系统给予了适应性免疫系统对入侵作出反应的许可，但事实上固有免疫系统所做的更多，远不不仅仅是激活适应性免疫系统。实际上，固有免疫系统会整合其收集到的关于“入侵者”的信息，并规划出一个行动计划。这个行动计划被传达至适应性免疫系统，明确了哪些武器要被启动以及这些武器应该被部署在身体的哪些部位。所以如果我们把辅助性T细胞看做免疫系统队伍中的四分卫，那么固有免疫系统就是教练，因为其能够侦查敌方，制定计划并指派信使通知四分卫去具体行动。

图片1：教练布置战术

▉固有免疫系统的重要性

一直以来，免疫学家们大多都不是很重视固有免疫系统，因为适应性免疫系统似乎显得更有趣。然而，适应性免疫系统的研究使得人们对固有免疫系统的作用有了全新的认识，它并不仅仅是快如闪电的第二道防线，同时也是适应性免疫系统的激活剂和控制者。

如果我们想象一下细菌感染不受控制时可能发生的事情，那么就不难理解固有免疫系统对常见“入侵者”作出快速反应的重要性了。假设你浴盆上的碎片刚好把一个细菌带入了你的组织，那么正如你知道的那样，细菌的繁殖速度是很快的。事实上，一个细菌每30分钟就可以实现数量上的倍增，那么这样算下来，一天就能繁殖约100万亿个细菌。如果你培养过细菌，你就会知道1万亿个细菌/L的培养基都是如此稠密，以至于你的视线都不能穿过。因此，一个细菌繁殖一天就能产生约100升的稠密培养物。但是不要忘记你的血液总量只有大约5升，你就可以理解未受控制的细菌感染对人类的危害了。如果没有快速反应的固有免疫系统，我们将面临很大的麻烦。

固有免疫系统的武器包括补体蛋白、专职吞噬细胞以及自然杀伤细胞，我们这一期先从补体蛋白开始讲起。

图片2：细菌

▉补体系统

补体系统由约20种不同的蛋白构成，共同作用，用以摧毁“入侵者”，并通知免疫系统的其他成员：攻击开始了！补体系统是一个非常古老的系统，即使像海胆这样进化了7亿年的生物，也具有补体系统。对人类而言，补体蛋白形成于胎儿发育的前三个月，因此很显然，大自然希望在孩子出生前这个重要的系统就准备就绪。事实上，那些生来就有主要补体蛋白缺陷的孩子，一般在死于感染前也活不了多久。

就像免疫系统中的其他组分一样，补体系统在发挥功能前也需要被激活，而这种激活的途径有3条.。第一条途径，也就是所谓的经典途径(classicalpathway)，依赖于抗体将其激活，这一途径将在后面单独讲解。在这里我们主要介绍旁路途径和凝集素激活途径。需要注意的是，补体的功能与其激活途径并没有关系。

图片3：补体系统

▉旁路途径

补体激活的第二条途径被称为旁路途径(alternative pathway)。虽然按照进化的原则，旁路途径起源于经典途径之前，但免疫学家仍然把抗体依赖的途径称为经典途径，这仅仅是因为它是最先被发现的。

组成补体系统的蛋白主要由肝脏产生，且这些蛋白在血液和组织中的浓度较高。补体蛋白中最丰富的是C3，而在人体内，C3可被持续地降解为两个更小的蛋白。由这种自发切割产生的蛋白质片段之一——C3b，具有很强的反应性，并能和两种常见的化学基团（氨基或羟基）结合。由于许多构成“入侵者”表面（如细菌的细胞壁）的蛋白质和糖类都有氨基或羟基，因此C3b“手榴弹”具有许多的靶点。

图片4：C3自发切割

如果C3b在大约60微秒内没有找到一个这样的基团并发生反应，那么它就会与一个水分子结合而被中和，游戏结束。也就是说，为了使补体连锁反应继续进行，自发裂解的C3分子必须接近入侵的细胞表面。一旦C3b与细胞表面的分子发生反应，稳定结合后，另一个补体蛋白——补体蛋白B，就会与C3b结合，随后补体蛋白D过来并切下一部分B，产生C3bBb。

图片5：C3与B结合后被D切割

一旦细菌被C3bBb分子粘住其表面，有趣的事就开始了，因为C3bBb就像是一条链锯，能切开其他C3蛋白并将其转化为C3b。因此附近的C3分子不需要等待自发裂解而产生C3b，C3bBb分子（也称为转化酶）可以很高效地完成这一工作。并且一旦其他的C3分子被裂解，产生的C3b也可以与细菌表面的氨基或羟基结合。

图片6：C3bBb切割C3

这个过程可以持续进行，不久就会有大量的C3b分子粘附在靶细菌的表面，并且每一个C3b都能形成一个C3bBb转化酶，切割更多的C3分子。这些粘附和切割形成了一个正反馈环路，整个过程就像雪球一样越滚越大。

图片7：正反馈循环

一旦C3b结合至细菌表面，补体的级联反应就能进一步进行。C3bBb链锯可以与另一个C3b分子结合，然后它们一起可以将补体蛋白C5切成两块。其中的一块——C5b可以继续与其他补体蛋白（C6,C7,C8和C9）形成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC)。为了形成这个结构，C5b，C6，C7和C8要形成一个“杆”，把复合物锚定在细菌细胞壁上。然后C9蛋白加入复合物形成一个在细菌表面开孔的通道。一旦细菌表面形成了孔洞，它就有大麻烦了。

图片8：C5b,C6,C7,C8,C9的组装

在前面的讲解中，我们把细菌当做一个典型的例子来讲，但是补体系统也可以抵御其他“入侵者”，比如寄生虫，甚至是一些病毒。那么你可能会想，既然这些C3b的手榴弹遍地开花，那么补体系统为什么不会在我们自己的细胞表面形成膜攻击复合物？答案是人体的细胞装备了许多防护设施，以防止这种情况出现。事实上，大自然很担心补体系统的异常反应，以至于它用与补体系统自身蛋白等量的蛋白来控制补体系统。例如，补体片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式，而这一切割过程可被人体细胞表面的一种酶(MCP)加速。此外人体细胞上还有一种被称为衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF)的蛋白，它可以在血液中其他蛋白的作用下，加速转化酶C3bBb的分解，这样就可以阻止正反馈循环的开始。另一个细胞表面蛋白，CD59，也称为保护素，可阻止C9与初始MAC的结合。

图片9

下面我们用一个故事来阐明为什么这些保护设施是如此的重要。移植外科医生没有足够的人体器官来满足移植需求，因此他们正考虑使用动物器官，其中一个热门的器官供体候选者是猪，因为猪饲养起来较为廉价，且猪的器官和人的器官大小相近。为了给人体移植做准备，医生们决定先把猪的器官移植到狒狒体内，但结果并不成功。移植后，狒狒的免疫系统立即开始攻击移植的器官，几分钟内该器官就变的血肉模糊。那么元凶是谁呢？答案就是补体系统。原来来自于猪器官的CD59和DAF不能控制灵长类的补体系统，因此不受保护的猪器官易于受到狒狒补体系统的攻击。

这个故事强调了补体系统的两个重要特性。第一，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻准备抵御表面带有多余的氨基或羟基的“入侵者”。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。实际上，你应该有这样一个印象，即补体系统不断投掷这些小手榴弹，任何没有保护的表面都是其目标。在这个系统中，默认选项就是死亡。

图片10：器官移植

▉  总结

本期主要介绍了固有免疫系统中的补体系统以及其激活途径中的一条——旁路途径。通过“链锯”、“手榴弹”等形象的比喻，理解补体系统激活的途径变得十分简单。此外，我们还了解到，固有免疫系统并不仅仅起免疫反应初期的牵制作用，而是充当着指挥官的角色。下一期我们将继续讲解补体激活的凝集素激活途径以及专职吞噬细胞的内容，希望大家多多关注，下期再见！

参考资料:

图片1,2,3,9,10：https://image.baidu.com

图片4,5,6,7,8：《How the immune system works》

参考书：《How the immune system works》