驱动基因共突变的NSCLC患者，免疫治疗该何去何从

肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首。我国每年新发病例78.7万例，死亡病例63.1万例。近年来免疫治疗的兴起，极大的改善了非小细胞肺癌患者（NSCLC）的生存期和生活质量。但免疫治疗受益人群相对有限，仅20%未经选择的NSCLC患者可从免疫治疗中获益。因此探索潜在biomarker筛选免疫治疗优势人群成为目前的研究热点。

近年来多项研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症类型中存在基因共突变的分子分型，不同共突变类型的患者免疫治疗疗效存在差异，推测免疫治疗疗效与共突变类型存在一定相关性。因此，与单基因预测因子相比，基因共突变或可成为免疫治疗的潜在biomarker。

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常见的NSCLC的基因共突变类型有哪些？

2019年在NATURE REVIEWS CANCER（IF 51.848）发表的一篇综述 “Co-occurring genomicalterations in non- small-cell lung cancer biology and therapy”回顾了通过NSCLC共突变亚型指导靶向与免疫治疗的研究，为肺癌患者后线治疗提供参考。

根据肺癌分子分型模型结果，肺癌常见的共突变类型主要包含2大类：

（1）与驱动基因EGFR形成共突变，比如常见的EGFR-TP53共突变，细胞周期相关基因（CDK4/6,CDKN2A/B, CCNE1等）与EGFR共突变，ALK基因重排-TP53共突变等。既往研究结果显示，这些基因共突变会影响NSCLC患者使用TKI药物的疗效。

（2）与驱动基因KRAS形成共突变，主要包括KRAS-LKB1，KRAS-KEAP1，KRAS-MYC和KRAS-TP53等共突变类型，此类共突变通常会影响免疫微环境进而影响免疫治疗。

NSCLC分子分层模型

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不同类型基因共突变的免疫微环境特征和对免疫治疗的影响

基因共突变对KRAS突变肺腺癌微环境的影响

KRAS-LKB1共突变型（KL型）

约25%KRAS突变的肺腺癌患者存在LKB1基因失活突变（KRAS-LKB1共突变），这种共突变类型以“冷肿瘤”、非T细胞浸润（ non-T-cell-inflamed）的肿瘤微环境为主要特征，肿瘤细胞表面PDL1低表达，肿瘤内缺乏CD3+，CD4+，CD8+T细胞等免疫相关细胞，为抑制型免疫微环境。主要机制为LKB1功能缺失促进IL-1β,IL-6, CXCL7 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的表达，改变肿瘤细胞因子环境，使骨髓细胞募集，促进肿瘤细胞增殖。另外LKB1功能缺失可诱导STING（又称TMEM173，干扰素基因刺激子）的表观遗传抑制。而STING是一类干扰素IFN刺激基因，能上调IFN的表达，诱导IFNs，T细胞募集因子和细胞因子等的表达，增强机体的免疫能力，从而杀伤肿瘤细胞。因此，当STING表达减少或缺失时可造成肿瘤细胞免疫逃逸。

STING的激活途径

那KL型共突变对免疫治疗的疗效影响是怎样的呢？研究结果显示，KRAS-LKB1共突变（KL型）的NSCLC患者，对PD-L1/PD-1抑制剂原发耐药，且与LKB1野生型患者相比，无进展生存期PFS（3.3m vs 1.8m, p=0.0094）和总生存期OS (16.0m vs 8.0m,p=0.016)均显著延长。且PD-1联合CTLA4免疫抑制剂治疗依然耐药，即使KL型患者有较高的TMB或肿瘤细胞PDL1表达阳性，对免疫治疗依然不敏感。由此可见，除PDL1和TMB等标志物外，基因共突变可能是免疫检查点抑制剂临床疗效的独立预测因子。

KRAS-LKB1共突变（KL型）患者对PD-1抑制剂治疗原发耐药

KRAS-KEPA1-(LKB1)共突变型

KEAP1突变常与LKB1的突变同时发生，尤其是在携带KRAS突变的肺腺癌中。与KL型类似，也以“冷肿瘤“为主要特征， T细胞和B细胞在肿瘤中低密度浸润。尽管KEAP1缺失对NK细胞浸润的潜在影响尚不清楚，但KEAP1失活可影响NRF2的稳定性，其作为免疫负调控因子，通过对STING基因的转录后调控从而影响STING的表达，促进肿瘤免疫逃逸。

2019年ASCO报道指出，非鳞非小细胞肺癌患者 (mnsNSCLC)接受培美曲塞+卡铂/顺铂+PD-1抑制剂（Pembrolizumab）方案治疗，与单纯化疗组相比， 共突变组患者的无进展生存期PFS(4.8m vs 4.3m, p = 0.75) 和总生存期OS (10.6m vs 10.3m, p = 0.79)并无显著差异。由此可见KRAS与LKB1或KEAP1共突变的mnsNSCLC患者不能从免疫治疗中获益。

KRAS-TP53共突变型（KP型）

肺腺癌中KRAS突变与TP53突变共发生（KP型），以“热肿瘤”，炎症型免疫微环境，肿瘤细胞PDL1高表达为主要特征。这可能源于TP53基因功能失活激活NF –κB通路及较高的TMB，增加新抗原的免疫原性，促进免疫效应细胞的激活来抑制肿瘤。

研究结果显示KRAS-TP53共突变型患者，PD-1免疫治疗可获得良好响应，且与KL型肺腺癌患者相比，无进展生存期PFS（3.0m VS 1.8m, p=0.0018）和总生存期OS (16.0m VS6.4m, p<0.0018)均显著延长。由此可见KP型的NSCLC能从免疫治疗中获益。

KP型对PD-1抑制剂治疗响应良好，且优于KL型

KRAS-MYC共突变型

肺腺癌中KRAS突变与MYC过表达共发生（KRAS-MYC共突变），以“免疫惰性型”(immune- inert phenotype)为主要免疫表型特征。可能源于IL-23和CCL9是MYC基因驱动的肺癌发生的细胞非自主效应因子。IL-23可介导T细胞，B细胞和NK细胞失去免疫效应，同时，CCL9介导巨噬细胞的募集及免疫抑制因子VEGF1的分泌，促进肿瘤细胞免疫逃逸。

因此从机制上来说该共突变类型的NSCLC患者可能无法从免疫治疗中获益，但目前尚无明确的临床研究。

RAS-MYC共突变在肿瘤微环境的协同作用

DDR基因共突变型（HRR-BER或HRR-MMR共突变）

DNA损伤修复（DDR）基因发生突变会导致DNA损伤修复系统缺陷，造成基因组不稳定，通常可伴随TMB升高、MSI不稳定等。既往研究显示DDR基因突变的患者可从PARP抑制剂和铂类化疗中获益。那么DDR双突变对于免疫治疗的疗效的影响又是怎样的呢？

2018年中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在CANCER RESEARCH（IF 8.378）上发表的一项研究 “Comutationsin DNA damage response pathways serve as potential biomarkers for immunecheckpoint blockade”探索了DNA损伤修复通路（DDR）基因共突变与免疫治疗的相关性。

DDR基因在肺癌，膀胱癌，胃癌等多个癌肿中共突变的发生率在15-30%，且对免疫治疗也有较大影响。本研究采用了GSEA的方法探究共突变与免疫调节因子的相关性，结果显示共突变可增加IFNr，炎症反应相关因子和效应T细胞的表达和激活，从而抑制肿瘤，可能是DDR基因共突变的主要免疫机制。

该类型共突变患者可能从免疫治疗中获益。其中Rizvi队列共纳入34名患者行pembrolizumab治疗，11例患者存在共突变，与非突变组相比，DDR共突变组PFS（4.1 vsNR, p=0.006）和ORR（21.7% vs63.4%, p=0.02）显著获益。由此可见，相比PDL1表达，TMB等经典的biomarker，DDR共突变可以更好的富集免疫治疗获益人群。

Rizvi队列中，co-mutation+组/ co-mutation-组研究数据

此外还有很多其他类型基因共突变的报道，包括ALK重排-TP53共突变会促进基因组的不稳定性及PDL1表达上升。RET突变/重排-TP53共突变患者免疫治疗疗效并不显著。但目前尚缺乏前瞻性/回顾性大样本研究，因此针对此类疗效的数据尚不明确，有待后续研究。

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小结

驱基因共突变的NSCLC患者，免疫治疗何去何从？可做以下参考：

（1） KRAS-LKB1共突变型患者，对PDL1/PD-1抑制剂原发耐药，且一般不受TMB与PDL1阳性表达的影响。且使用双免疫治疗（PD-1联合CTL4抑制剂），依然耐药。

（2） KRAS-KEPA1-(LKB1)共突变型患者，与KL型类似，也对免疫抑制剂PD1/PDL1原发耐药，且对PD-1抑制剂联合化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂+Pembrolizumab）治疗效果差。

（3） KRAS-TP53共突变型患者，PD-1单抗免疫治疗可获得良好响应，且与KL型肺腺癌患者相比，无进展生存期和总生存期显著改善。

（4） DDR基因共突变型（HRR-BER或HRR-MMR共突变）患者可能从抗PD-1/PD-L1抑制剂的治疗中获益。

（5）  其他基因共突变类型，例如RET突变/重排-TP53共突变，ALK重排-TP53共突变对免疫治疗的影响，证据尚不充足。

总之，不同共突变类型对NSCLC患者免疫微环境的影响不同，对免疫治疗的疗效也会存在较大差异。共突变或可作为未来药物临床研究中需要关注的biomarker，从而更好的区分免疫治疗的优势人群，造福于肿瘤患者。

参考文献

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