肿瘤之所以令人畏惧，很大一部分原因是它的不可控、会转移，乳腺癌患者脑转移的发生率大约在10%～15%，在三阴性和人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者中更常见，而在激素受体阳性乳腺癌中发生率相对较低。目前为止，乳腺癌脑转移的治疗大多为局部治疗，包括手术、放疗等，药物治疗甚少，因为在身体和大脑之间，存在血脑屏障，化疗药物无法通过这个屏障。大家看到这里，是不是和我一样好奇，为什么癌细胞可以通过血脑屏障，而药物却不能呢？19世纪末，科学家发现一个很奇怪的现象：通过血管注射染料，身体中的大多数器官都会被染色，但是唯独脑细胞维持原样，而如果把染料直接注射在了脊髓液里，脑细胞被染上了色，但是身体的其他部分竟然还保持着原样！就像有什么东西，挡在了大脑和身体中间，于是一位柏林的医生将这层屏障命名为Blood Brain Barrier，血脑屏障，因此得名。脑组织对许多物质的水平变化以及微生物和免疫细胞的渗透高度敏感，在临床上，我们看到哪怕只有一点点渗透压的变化或者微生物的感染，就会让患者非常痛苦，所以这一层“玄幻”的血脑屏障，可以防止物质在血管和脑组织之间自由交换，在很大程度上保护了我们的生命中枢。前面说到，血脑屏障保护我们的中枢不被外来物质侵袭，那么肿瘤细胞又是怎么进入的呢？不得不说，肿瘤细胞就像欺骗夏娃吃下禁果的撒旦，它在我们的身体里，偷窃、杀害、毁坏。肿瘤细胞的龌龊行为从分泌“细胞外囊泡”开始，在血液中行进的细胞外囊泡首先遇到紧密连接的脑内皮细胞，然后是壁细胞，最后是星形胶质细胞。
Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the Intact Blood Brain Barrier via Transcytosis.DOI：10.1021 / acsnano.9b04397
如图，细胞外囊泡诱使脑内皮细胞主动吸收它们。通过劫持转胞吞作用，细胞直接吞噬细胞外囊泡，将它们带入内部，并将它们像特洛伊木马一样释放到脑组织中。这些细胞外囊泡一旦突破血脑屏障，它们就会诱使星形胶质细胞向周围环境发送信号，使其更容易接受肿瘤生长。虽然目前，多数的化疗药物无法通过血脑屏障，但是，在科学不断进步的今天，科学家们通过不断地探索、创新、研发，乳腺癌脑转移也拥有越来越多的治疗方式：1~3个脑转移灶：手术切除，术后SRT（多向立体定位放射疗法）；WBRT（全脑放疗）或支持治疗；可见目前放疗、手术等局部治疗手段仍是标准治疗，但现有的局部治疗仍比较受限，局部治疗之后如果患者再出现转移，治疗起来更加困难。这种情况下，脑转移比肝、肺等颅外转移的患者生存期明显更短。因此，我们迫切的需要更多有效的药物治疗。在刚刚结束的2020年ESMO大会上，河南省肿瘤医院闫敏教授团队发起的一项全国多中心Ⅱ期研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移的ORR达到了76.9%，刷新了目前此类患者靶向治疗研究的新纪录。通过媒体对闫敏教授的采访，我们了解到，吡咯替尼+卡培他滨这样的组合设计是基于几项既往的研究数据和一些研究设计思路，而对于HER-2阳性转移性患者采用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗都有很好的短期和长期有效率，所以闫敏教授表示后续可以考虑采用化疗+曲妥珠单抗+TKI的联合治疗方案。2020年8月26日在《科学转化医学》上发表的一篇研究报告称，针对小鼠大脑中的乳腺癌转移瘤的一种新的联合疗法在一项小鼠研究中显著减小了肿瘤的大小并提高了存活率。约有75％患有乳腺癌脑转移的小鼠在治疗后可以治愈且无癌。主要研究作者，神经外科教授Maciej Lesniak博士说：“我们确定的新的联合疗法可以跨越血脑屏障。” “该疗法还针对脑转移，并显着提高了生存率。”这项研究中的两种药物分别是微管蛋白抑制剂长春瑞滨（已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准在临床上使用）和溴域抑制剂I-BET-762（FDA批准用于临床试验）。溴域抑制剂会增加βIII-微管蛋白，这是一种在脑转移的癌细胞中发现的一种蛋白质，过表达的βIII-微管蛋白使癌细胞更容易被长春瑞滨杀死。科学家开发了一种小鼠模型，该模型可以生长多种脑转移瘤，以模拟人类患者发生的情况。他们将肿瘤细胞注入颈动脉内，导致形成多个脑瘤。肿瘤长大后，科学家用联合疗法对小鼠进行了治疗。最终结果显示，用该组合治疗的小鼠中有75％治愈并且无癌。目前研究者认为，这种新疗法在乳腺癌试验中有效，可以为脑转移患者提供获益的新机会。但笔者在此需要提醒，目前溴域抑制剂I-BET-762尚未获批，安全性不可得知，不应直接应用在临床，患友们可以继续关注觅健相关动态，一旦上市，我们将第一时间报道。
封面图片：稿定设计
责任编辑：乳腺癌互助君
参考文章：
1.BET inhibition increases βIII-tubulin expression and sensitizes metastatic breast cancer in the brain to vinorelbine.Science Translational Medicine 26 Aug 2020:Vol. 12, Issue 558, eaax2879 DOI: 10.1126/scitranslmed.aax2879
2.Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the Intact Blood–Brain Barrier via Transcytosis
Golnaz Morad, Christopher V. Carman, Elliott J. Hagedorn, Julie R. Perlin, Leonard I. Zon, Nur Mustafaoglu, Tae-Eun Park, Donald E. Ingber, Cassandra C. Daisy, and Marsha A. Moses
ACS Nano 2019 13 (12), 13853-13865 DOI: 10.1021/acsnano.9b04397
3.2020CSCO乳腺癌指南
