强劲后浪！6个乳腺癌创新药应战复发转移

进入21世纪以来，乳腺癌几乎已经成为唯一几个“可治愈”的癌肿之一。
之所以会形成这样的局面，一是来自于乳腺癌手术的“精准化”，从扩大根治过渡到改良根治，部分低危患者还可以施行“肿瘤切除+前哨淋巴结活检”的治疗模式。
第二个突破就是治疗药物的改进，内分泌治疗以及靶向药的出现，让部分乳腺癌亚型患者看到了更多治愈的希望。
根据乳腺癌十年报告（2005-2015），局部乳腺癌的5年生存率可达到95%以上，局部转移乳腺癌的5年生存率可达到80%以上。
可是，具有远处转移的晚期乳腺癌，其5年生存率却只有25.9%。这意味着，70%以上的晚期或复发转移的乳腺癌患者，要面临生存考验！
进入2020年，虽然新冠疫情持续困扰着全球的经济。可是国际医学科研工作并没有中断。新兴的免疫治疗策略，加上几种新型靶向药的出现，让转移性乳腺癌（MBC）的治疗出现新的“转机”。
今天的前沿资讯，小觅蜂就给大家盘点一下，面对乳腺癌复发转移威胁，哪些新型抗癌药物能帮你直面未来！
两项新突破！
转移性三阴乳腺癌终于有了非化疗药物
01
免疫检查点抑制剂+白蛋白紫杉醇：已获FDA认可用于三阴乳腺癌
随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等领域获得成功以后，肿瘤医生试图在多个实体瘤领域挖掘免疫治疗的“潜能”。
面对处于治疗困境的转移性三阴性乳腺癌（TNBC），较新的治疗方法是将传统的化疗药物与阿特珠单抗联合使用。目前，除阿特珠单抗（atezolizumab）外，三阴乳腺癌还没有任何一个非化疗药物获准上市，尽管许多药物正在研发中。
北卡罗莱纳大学教堂山分校的Lisa Carey博士提示：“三阴乳腺癌的创新药物很多，可是多数还在研发当中”。为此，临床上更重视抗肿瘤新药的“拿来主义”，就是把其他实体瘤领域亲测有效的药物向缺乏新药的三阴乳腺癌“转化”。阿特珠单抗时这个领域的第一个“破局者”。
临床试验数据显示，作为PD-L1的单克隆抗体，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇的新方案，让转移性三阴患者的疾病进展延长了近两个月（7.2个月vs 5.5个月），这个数据说明，至少一半的患者有望超过2个月实现疾病不进展。
用药安全性方面，由于免疫疗法的毒副反应研究的已经比较透彻了。而最新的研究发现，乳腺癌患者的irAE（免疫治疗相关不良反应）其实和其他癌肿患者的类似。因此，有经验的肿瘤医生面对这些不良反应，可谓是“驾轻就熟”，轻松应对已经完全不成问题了。
对患者来说，更重要的是在国内找到比较有免疫治疗管理经验的肿瘤医生进行医治。
02
抗体偶联药物进入三阴乳腺癌后线治疗领域
抗体偶联药物——ADC，具有双重身份，一是能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体，另一个则是高活性的小分子化疗药物。通过把两者整合起来，ADC能够像“制导导弹”一样对肿瘤实施精准打击，同时又能极大的减少药物的毒副作用。
ADC领域的明星药，不可不提的是——恩美曲妥珠单抗，也就是一款叫做TDM-1的抗癌“神药”。
在过去的十年中，T-DM1被迅速引入乳腺癌治疗，并且获得了成功。作为全球首个上市获批的实体瘤单药治疗的ADC药物，T-DM1已在国内上市。NMPA（中国药监局）准许T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
有了T-DM1的成功，肿瘤专家们很快就像将其向“缺医少药”的三阴乳腺癌转化。首个可用于三因患者的抗体偶联药——Sacituzumab govitecan应运而生。
看名字，你就知道，这个ADC药物由两部分组成，一部分是sacituzumab，可以特异性结合癌细胞表面的TROP-2抗原；另一部分govitecan，也就是化疗药成分了，是常用抗癌药——伊立替康的代谢活性产物。要知道，细胞表面糖蛋白TROP-2在90%以上的三阴乳腺癌细胞上表达，这意味着这个ADC“导弹”的精确制导能力应该是“杠杠的”！
在一项1/2期临床试验中，先前接受三种治疗中位值的难治性转移性TNBC患者，sacituzumab govitecan的有效率为33.3%。中位缓解时间为7.7个月，临床获益率为45.4%，中位PFS为5.5个月，总生存期为13.0个月。
今年4月22日，sacituzumab govitecan被美国食品和药物管理局（FDA）授予加速审批资格，有望尽快进入临床实践。届时，对于已经用过二种药物的三阴乳腺癌患者，又会有新的可耐受的精准治疗机会了。
HER2+转移性乳腺癌多线治疗后还能怎么办？这些药物正在成为“后浪”！
新型抗体偶联药物——T-Dxd
HER2阳性乳腺癌，除了前述的T-DM1抗体偶联药物外，科学家们为乳腺癌的后线治疗又提供了新的备选——Trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）。
研究发现，T-DM1、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗后，如果病情再次进展，T-Dxd表现优异，是新的治疗选择！
在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，丹纳-法伯癌症研究所的伊恩·克罗普（Ian Krop）博士为大家解释了——T-Dxd相对T-DM1的重要“优势”。
原来，虽然T-Dxd和和T-DM1 (Kadcyla)一样，都是在HER2单克隆抗体曲妥珠单抗基础上的衍生药物。但是T-Dxd耦联的时效果更强的拓扑异构酶1抑制剂分子。在有效分子载荷量上，T-DM1只耦联了4个微管抑制剂分子，而T-Dxd则耦联了8个拓扑异构酶1抑制剂分子，有效载荷提高了一倍！

图片来源：ReseachGate

在三项已经连续完成的临床试验（1，2a和2b）中，T-DXd的客观缓解率达到60.9%，在这184名受试者当中，11位患者实现了肿瘤完全消失，尚有100余位患者实现了肿瘤减小。
这60%似乎实现了重大突破！达纳-法伯癌症研究所的肿瘤学家Sara Tolaney给60%的应答率给出了极大的赞誉，认为三线状态下还能达到60%患者有效，这绝对是个奇迹！
T-DXd的安全问题不容忽视，间质性肺疾病是用药过程中最严重的不良反应。
有脑转治疗优势的HER2小分子靶向药——Tucatinib
小分子的HER2靶向药，一直是乳腺癌治疗不可或缺的一环。这是由小分子靶向药免疫变态反应发生率低、便于口服等优点决定的。
新型HER2小分子靶向药Tucatinib在临床研究中显示出明显优势。
Ⅲ期临床研究HER2CLIMB显示，在HER2阳性的转移乳腺癌患者当中，使用过多种HER2靶向药物后，tucatinib + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨联合方案能够达到1年无进展生存率为33.1%，与此相对的 曲妥珠单抗 + 卡培他滨组仅为12.3%。疾病不进展实现了近3倍的突破！一半以上的患者无进展生存期能超过2.2个月（7.8个月 对 5.6个月）。
脑转移时HER2阳性乳腺癌常常要面临的重大问题，患者的长期生存往往受制于脑转的发生。在这项研究中，这项临床试验的受试者中，50%有脑转移，他们使用Tucatinib的效果，不落后于普通患者。这说明，这款小分子靶向药具有穿透血脑屏障的能力！
这也意味着，对于有潜在脑转风险的患者，三线小分子靶向药联合曲妥珠单抗和卡培他滨，这样的策略要比T-DXd有更大的生存优势！
随着Ⅲ期临床的完成，加上药物对脑转患者的实际益处，预计tucatinib将很快上市！HER2+乳腺癌的三线治疗，又有了新的“筹码”。
另一个HER2小分子靶向药——neratinib
另一种新晋小分子靶向药名叫——奈拉替尼(neratinib, Nerlynx)，临床研究发现，该药联合卡培他滨化疗方案，将其适应症扩展到her2阳性的经多种药物治疗后的MBC的转移灶。
在一项研究中，接受奈拉替尼 + 卡培他滨联合治疗的患者，无进展生存期与拉帕替尼联合方案不相上下（5.6个月 对 5.5个月）。可是随访1年发现，奈拉提尼组的不进展率优势明显，可以达到29%，而阿帕替尼组仅有15%。
北卡罗莱纳大学教堂山分校的Lisa Carey博士提示说：奈拉替尼会出现严重的腹泻影响生活质量，必须积极处理。
ER+HER2-转移性乳腺癌：
新型靶向药挑战最难靶点
挑战乳腺癌最难靶点PI3K：
阿培利司（alpelisib）
在ER阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌中，alpelisib是第一个可用的PI3K抑制剂。
该药于去年获得FDA批准，可与氟维司群联合，用于二线及以上阶段的转移性乳腺癌。
在Ⅲ期临床试验中，alpelisib在PI3K突变型乳腺癌的表现明显优于安慰剂，而且这些乳腺癌患者之前已经接受过内分泌治疗进展了。在随访20个月以后，一半以上的患者实现了超11.0个月无进展，而安慰剂治疗组仅5.7个月。
PI3K抑制剂的开发存在很大难度，但是一旦实现就有很大的应用优势，这是因为目前已经可以通过血液样本的“液体活检”技术侦测PI3K基因突变了。
值得警惕的是，alpelisib引发高血糖的问题比较严重，36.6%出现了高血糖反应，安慰剂组不足1%。皮疹反应也也比较重，严重皮疹可达9.9%。这些患者的皮肤变态反应需要用抗组胺药物积极处理才行。

责任编辑：乳腺癌互助君

参考来源：

New Treatments for Triple-Negative; HER2+; and ER+, HER2- MBC - Medscape - Jul 16, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/933657?src=dpcs

Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer List of authors. Peter Schmid, et al. November 29, 2018, N Engl J Med 2018; 379:2108-2121, DOI: 10.1056/NEJMoa1809615

Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. List of authors. Aditya Bardia et al., February 21, 2019 N Engl J Med 2019; 380:741-751. DOI: 10.1056/NEJMoa1814213

New HER2 Antibody-drug Conjugate Yielded Promising Clinical Responses in Breast Cancer Patients Pretreated with T-DM1. the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer

List of authors. Shanu Modi et al., February 13, 2020. N Engl J Med 2020; 382:610-621. DOI: 10.1056/NEJMoa1914510

Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

List of authors. Rashmi K et al., February 13, 2020. N Engl J Med 2020; 382:597-609. DOI: 10.1056/NEJMoa1914609

FDA approves neratinib for metastatic HER2-positive breast cancer. 02/26/2020 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neratinib-metastatic-her2-positive-breast-cancer

FDA approves alpelisib for metastatic breast cancer. 05/28/2019 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer

Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. Fabrice André et al., N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa1813904.

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