人体的低强度经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, TES)，包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、经皮脊髓直流电刺激(transcutaneous spinal Direct Current Stimulation, tsDCS)、经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)和经颅随机电刺激(transcranial random noise, tRNS)或上述刺激的组合。如下所述，迄今为止，在对健康受试者、神经病和精神病患者进行的超过18000次治疗中，没有严重不良事件(serious adverse events, SAEs)的报告。中度不良事件(adverse events, AEs)由干预的必要性定义，是很罕见的，包括由于电极-皮肤接触不良引起的tDCS皮肤烧伤。在抑郁症患者中很少诱发躁狂或轻躁狂(11例记录在案的病例)，但这些事件之间的因果关系很难证明，因为在对照试验中发生率低且受试者数量有限。轻度不良事件(Mild AEs, MAEs)包括刺激后的头痛和疲劳，以及在峰值-基线强度为1-2 mA的tDCS期间和在峰值强度高于2mA的tACS期间出现的刺痛和烧灼感。本文对以往专门AEs的研究和未评估AEs的研究进行了系统性和广泛性的分析，并且对以安全性为主的各种问题进行了仔细的分析和高度概况的总结。由于本文较长，本次分析主要为1-5部分以及第6部分中的tACS的安全性问题。在这几个部分中，首先解释了本文中的一些基本术语，然后对已发表的AEs的发生率进行了介绍和总结。其后对DCS和TES的安全性的各个方面进行了分析和总结。在明天的部分我们将分享后续的三个部分，请持续关注。本文发表在Clinical Neurophysiology杂志。为无创颅脑电刺激研究方面佳作，值得推荐。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。思影科技曾做过多期关于脑刺激相关的文章解读，欢迎结合阅读，提高理解（直接点击即可浏览）：
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θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力
本文目的是根据动物模型和人体研究中已发表的研究和临床数据，更新低强度电刺激的安全性。2016年9月6日至7日，在德国哥廷根举行的为期两天的安全会议上，就当前手稿的要点达成了一致。参与者包括来自神经生理学、神经学、认知神经科学和精神病学的研究和临床专家。经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, TES)设备制造商的代表对监管问题做出了贡献。文中涵盖了已经发表的文章中的8000名受试者，超过18000次刺激，使用低强度刺激(<4 mA)，最长为60分钟/天。文献搜索涵盖了使用经颅直流刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、交流刺激(alternating current stimulation, tACS)和经颅随机电刺激激(random noise stimulation, tRNS)的研究，关键词为不良事件(Adverse Events, AE)或反应(Reactions, AR)和/或安全性，以评估刺激相关风险并更好地理解这些方法的风险效益比。我们总结和解释了以下方面的数据：(1)现有的动物研究；(2)计算模型；(3)人体试验测试，包括健康受试者、患者和理论上的脆弱人群(如儿童、老年人和孕妇)的报告。就动物数据而言，主要是了解研究结果对人类应用的转化(例如，刺激剂量和安全性的关系)。关于患者，由于缺乏其他人群的数据，仅纳入了最常调查的临床组别(重度抑郁症、慢性疼痛和中风)。在过去几年中，也越来越多地使用特殊刺激条件，例如TES与其他方法的结合，例如用颅内植入物刺激患者，TES与经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)或功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的结合，以及出于神经增强目的“自己动手（DIY)”使用TES，我们也考虑了上述刺激条件，因为在这些条件下理论上增加了风险。此外，还整合了除“经颅”以外的其他刺激设置，例如，使用经皮脊髓直流电刺激 (transcutaneous spinal direct current stimulation, tsDCS)和应用视神经刺激(optic nerve stimulation, ONS)。一般来说，评估神经元损伤参数的人类研究，如神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、脑电图(electroencephalography, EEG)和神经心理学测试支持tDCS的安全性。然而，同样需要强调的是，低强度TES的安全性主要来源于对TES临床试验(以疗效作为主要结果)次要结果的分析。在本文中，我们首先概述了低强度TES单独使用或与其他方法结合使用的技术参数和基本原理、刺激的安全性，并总结了健康受试者和不同患者人群中已发表的AEs。我们还介绍了最近的监管问题，并建议了研究和临床实践中的报告规则，最后我们总结了现有的数据，并为未来的安全监管提供建议。我们采用已经发表的建议定义，但我们根据《赫尔辛基宣言》(2013年最新修订版)选择了术语“负担(burden)”而不是“耐受性(tolerability)”。本文中使用了以下术语：低强度TES (Low intensity TES)：这被定义为强度< 4mA，总刺激持续时间高达每天60分钟，并且使用的电极尺寸在1cm2和100 cm2之间(输送≤7.2库仑电荷)，频率在0至10000 Hz之间。tDCS的强度总是定义为峰值-基线，而tACS可以使用峰值-基线或峰-峰强度。电流的类型是直流电或双极交流电。安全(Safety) 大概只能从相对的角度来考虑。根据欧洲医疗器械指令的定义，“安全”是指所有风险都是可接受风险。然而，所有刺激方案都有一定程度的风险，在特定情况下可能会导致问题。许多问题只有在获得广泛的研究或临床经验后才能被发现。该领域目前的方法是评估方案成为导致危险安全问题(例如，使用过高强度或过长时间的刺激)的潜在可能性。风险是对危害、AE发生的可能性和严重性的综合衡量。需要基于与方法应用频率相关的所有AEs的全面且无偏见的文件才能得出一个方法是安全的。风险必须与负担区分开来，一个方法可能是负担繁重的(例如，产生许多不适)，但仍然是安全的(例如，没有任何永久性损害的相关风险)。一般来说，根据不良事件(Adverse Events, AEs)通用术语标准，AEs是在医疗干预后观察到的不良、不舒服或有害的影响，可能有也可能没有因果关系。在这里，我们更喜欢术语AE，而不是术语副作用(Side Effect, SE)，后者经常被用作描述AEs的同义词。SE应该是一种不同于预期效果的后果，可能是好的或是坏的(有利的或不利的)。一个好的SE的例子可能是通过干预抑郁症来改善记忆。从定义上来说，AE总是不好的。在本文的上下文中，术语SE将不按照ICH指南中的建议使用。根据这一分类，轻度(mild)AE (MAEs - 1级)被定义为不需要任何药物治疗的轻度症状(即皮肤在tDCS期间发红或刺痛)，而中度(moderate)AE (2级)表明需要局部或非侵入性治疗(例如在TES的情况下，皮肤烧伤后局部应用乳膏)。严重(serious)AE (3级)(SAE)是指严重的或有医学意义的，但不会立即危及生命的事件，包括住院治疗或延长住院时间。危及生命的SAEs包括任何可能危及生命(4级)或因AE死亡的事件(5级)。疑似不良反应(Adverse Reaction, AR)是指有合理可能性(因果关系是可能的、可能的或确定的)发生不良反应。AE和AR之间的区别并不总是清楚的，首先是因为因果关系通常不能明确证明，其次是因为某些效应(如镇静)在某些情况下可能对患者有益，但在其他情况下可能对患者有害。另一个要考虑的是意外性。如果AE或疑似AE未在信息手册中列出，或未按已观察到的特异性或严重程度列出，或与研究计划中描述的风险信息不一致，则通常被视为意外事件。例如，如果有人用tDCS治疗，一小时后被车撞了，这通常不算AR。然而，如果是出现认知障碍，它可能确实是一个AR。与上述定义相对应，可以定义轻度、中度和重度ARs。风险收益比是一个方法的所有潜在收益除以所有ARs的总比率。通常，只有当有益的效果大于风险时，手术才是可以接受的。TES剂量由刺激装置的所有参数定义，这些参数影响体内产生的电场，单位为V/m (或相当于mV/mm)。这包括电极参数(皮肤接触面积)、施加到电极上的波形以及在tACS情况下的刺激频率。刺激设备提供的参数定义是明确且可重复的，而其他影响因素(如个体组织属性和解剖结构、年龄、性别、基线神经递质浓度、遗传学、刺激前和刺激过程中大脑的动态状态)则无法控制或只能勉强控制。然而，它们决定了对刺激的生理反应，因此应与剂量选择一起考虑。由于这些因素的高度个体可变性，电刺激剂量不能完全决定生理或治疗结果的大小，因为不能保证给定相同的剂量时刺激的结果将是相同的。此外，TES的间接效应，例如对外周神经、颅神经和视网膜的传入神经低阈值刺激是不可避免的，并且可能导致其自身的或与脑刺激结合的神经调节效应。这给研究人员和临床医生来说是一个挑战，他们要找到特定应用的“最佳”剂量。不幸的是，由于这些不可控因素和刺激过程中可能启动其他机制(神经胶质细胞激活、血管舒张、血屏障通透性的变化等)，目前对TES生理机制的了解仍然有限。目前，在大多数研究中，剂量的选择基于先前发表的数据、先前的临床经验、个体测量的阈值、计算模型、汇总指标(包括所有参数：强度、电极尺寸、刺激持续时间)以及人类和动物实验数据的安全性。在体内，给定(电流[A]*刺激持续时间[s])/电极接触尺寸[m2])，tDCS诱导的剂量近似为电荷密度所描述的EF。然而，这与皮层时间积分EF的关系并不简单，这一过程也不是线性的。在人体中，使用标准接触电极(尺寸在16至35 cm2之间)时，约1 mA的tDCS会导致170至480C/m2的电荷密度。在动物实验中，电荷密度高得多，有时比人类低强度TES研究中的剂量高出几个数量级。在14.3到28.7mA/cm2之间的电流密度下，低于52400 C/m2的电荷密度阈值没有诱发组织学上可检测到的脑损伤。在一项基于组织学(苏木精-伊红染色)的研究中，通过开颅湿电极应用越来越强的tDCS方案来确定安全限值。结合最新的大鼠安全性数据，从大鼠实验中获得的阈值近似值估计比目前的临床方案高出一个数量级。但是，在将动物研究转化为人类实验的过程中，仍然存在许多不确定性。3. EF（electric field，电场）与组织、电穿孔、趋电性的相互作用tDCS使用了多种电极，从两个大的垫状电极到较小电极阵列，典型电流为1-2 mA (0.03-2 mA/cm2电流与电极面积的比值取决于电极大小)；这导致皮质EF强度高达0.4-0.8 V/m，典型持续时间为10-30分钟。施加的电流和产生的脑EFs都比用于电休克疗法(electroconvulsive therapy, ECT)的脉冲刺激低约1000倍。这些小的电场强度被认为低于静息细胞诱发动作电位所需的强度，但可能会改变自发放电率和正在进行的过程，如对极化水平敏感的可塑性，随着时间的推移，可能会导致分子或结构的变化。事实上，神经元网络活动在大脑细胞外空间产生自己的内源性EFs，这些EFs反过来影响网络放电。雪貂视觉皮层的测量场强约为2-4V/m，并分别将神经元跨膜电位(Vmem)改变了0.5和1.3mV。许多正在发育和再生组织产生稳定的电场，许多细胞类型通过定向迁移、提高迁移率和调节增殖和分化来响应这些信号。这种迁移被称为趋电性，发生在5-150mV/mm的生理场强下。在刺激持续时间较长时，趋电性可能对tDCS的安全性有影响。DC刺激显著增加了组织耗氧量，因此理论上tDCS过度刺激可以增强趋电性或降低阈值。除此之外，缺氧还可以刺激干细胞分化，胶质母细胞瘤等含有神经或癌症干细胞的区域的tDCS可能会产生特定的问题。然而，在目前阶段，尚不清楚这是否需要在安全性方面具体考虑，因为在动物研究中报告的效果通常比人类tDCS刺激持续时间更长，强度更高。最后，几项研究发现，胶质细胞参与了tDCS的潜在机制。在更高的EF（电场）强度下，DC刺激脉冲已被用于电穿孔，在质膜中产生纳米孔，在细胞内递送化疗药物或基因治疗，食物灭菌和消融肿瘤组织。结论和建议：虽然在长时刺激和比目前方法高得多的强度下，趋电性可能在tDCS中起作用，但是在动物模型或人体中还没有确凿的体内证据表明刺激部位附近的任何细胞已经远离或接近刺激电极，因此，在该领域需要更多的研究。尽管对电穿孔的研究显示了脉冲DC电场的叠加效应，但电穿孔所需的强度仍高于tDCS的数量级。此外，细胞类型(神经元、星形胶质细胞、内皮细胞等)的相对敏感性也没有好好研究过。中枢神经系统(central nervous system, CNS)炎症，即神经炎症，由脑内小胶质细胞和入侵血液免疫细胞共同介导。DC电场影响各种培养的免疫细胞的排列和迁移。阳极tDCS的电荷密度为4 kC/m2，约为人类常规剂量的10倍，可下调慢性应激诱导疼痛大鼠海马中的炎症介质。同样，电荷密度为99 kC/m2的阳极tDCS——大约是人类常规剂量的200倍，会减少健康小鼠大脑中活化的小胶质细胞的数量。相比之下，电荷密度更高的电刺激可能会上调炎症过程，这表明更高的电荷密度可能会导致细微的组织损伤并引发炎症反应。TES可以促进中风后的功能恢复，并考虑到脑缺血后亚急性期的潜在有益作用，这可能与缺血后神经炎症过程的时间线一致。然而，所有这些研究都是在年轻的啮齿类动物中进行的，而不是在老年中风人群中进行的。此外，中风后慢性神经炎症过程甚至可能持续6-12个月或更长时间。结论和建议：目前的数据表明，TES的抗炎和促炎作用都依赖于预先存在的炎症和TES电流密度。TES似乎不仅会影响大脑中的免疫细胞和入侵免疫细胞的激活水平，还会改变它们特定的表型和极化。然而，目前在动物身上进行的研究使用了4到200 kC/m2的电荷密度，这比迄今为止在人类身上给出的tDCS水平高10到500倍。对于目前应用的方案，在人类研究中没有促进神经炎症的迹象。到目前为止，tDCS研究并不打算解决长期慢性神经炎症过程，而是关注短暂的神经炎症反应，如发生在中风后的亚急性期，或旨在促进神经可塑性过程或皮质兴奋性变化。这一领域需要更多的研究，对“神经炎症的变化”的解释应该谨慎对待。电流流动的计算模型将tDCS表面剂量与受试者特定的脑电流密度相关联。预测的精度取决于模型的精度(而不仅仅是复杂性)。对于给定的电极，增加电流会导致整个头部的EF成比例增加——因此，对于任何给定的电极，2 mA将在每个大脑区域产生两倍于1 mA的EF。局部组织电流密度等于EF乘以组织的电导率，因此遵循上述EF的剂量-反应规则。因为据预测，皮肤中的电流密度要比大脑中的高得多，并且假设皮肤和大脑对损伤的敏感性相等，皮肤无损伤可能间接支持大脑电流流动是安全的。所有模型都预测皮层中的EF（电场）受到其褶皱的复杂排列和电极的强烈影响。EF通常随距离电极的距离而减小，但不均匀，热点位于电极之间和电极附近的脑回顶部，以及电极下方的脑沟底部(图1)。给定刺激参数空间，计算方法可计算大脑任何区域的最大电流密度。
图1 皮层电场大小，单位为V/m。电场最大值为0.34 V/m。7×5 c m2电极，电流设置为1 mA。
在存在颅骨缺损或颅骨板的情况下，在CSF填充了较大缺损的中风患者中，以及在颅骨较薄的儿童中，也可以计算个体EF分布的变化。对于典型的双极电极，在没有颅骨缺损或脑部损伤的情况下，使用1 mA时，真实头部模型皮层中最大EF强度的预测值通常在0.2至0.5 V/m之间。迄今为止，一些研究人员在正常大脑中报告的最大值为1.6 V/m，这可归因于特定模型中使用的电导率值。解剖学差异会对场强产生重大影响，对于固定的刺激强度，可能导致2倍或更多的变化。tACS中的EF强度及其空间分布与tDCS中观察到的相似。目前尚不清楚脑组织的高介电常数是否会显著影响脑中EF的强度，并改变正弦波的相位，特别是高频正弦波相位。考虑到安全性，带有(多个)小电极的电极不影响最大V/m范围。由于电流沿着纤维切向传导比垂直于纤维传导好10倍左右，所以计算模型可以基于MRI中的扩散张量图像数据考虑纤维取向(例如，免费共享软件www.simnibs.de)。tDCS期间的大脑发热被认为是微不足道的。对于1 mA的电流，假设EF强度为0.5 V/m，电导率为0.4 S/m，大脑皮层耗散约为0.1mW/kg，比大脑的代谢产热率11W/kg低5个数量级。假设两个电极之间颅外组织的电阻约为300Ω，则整个头部消耗的总功率为0.3mW。实际上，由于电极-皮肤界面处的接触阻抗，两个电极之间的电阻更有可能在10 kΩ左右。在这种情况下，总功率为10mW，几乎全部消耗在电极边缘下方的头皮上。基于上述考虑，Datta等人预测，对于当前使用的电流强度，常规或多通道tDCS电极不会导致大脑或头皮温度显著升高(ΔT < 0.003℃)。使用多通道tDCS，例如利用头皮上的小电极阵列，可以平行瞄准几个大脑区域。结论和建议：电流计算模型允许合理估计电场和电流密度，包括大脑深部区域。模型还允许设计包括电极阵列在内的新电极排布。因此，针对预定区域刺激的EF（电场）建模可能会有所帮助。建模的主要潜在优势在于特定受试者的电流优化，这可能导致不同个体的更可再现的结果，并提高安全性。如果您对脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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数据处理业务介绍：
双极电极配置是tDCS的最低要求，通常将一个目标电极放置在所需的皮质刺激部位，另一个是远端“返回”电极。返回电极可以放置在头皮上(最常用的位置)，同心地围绕目标电极(Laplacian montage)，颅外或分布在多个位点。这些电极通常由导电材料制成，一些使用塑料，如导电(填充)硅树脂，而其他电极是金属，通常是不可极化的银/氯化银(Ag/AgCl)。电极接触面积(tDCS/tACS中定义为电解质/皮肤界面)介于约1cm2至约100 cm2之间。目标电极和返回电极可以通过尺寸和电流密度来区分，但是对于双极蒙太奇，电极之间的总电流是相等的。神经生理学研究表明，较小的电极产生更有针对性的结果，而较大的电极将电流密度降低到给定的刺激阈值以下，这样tDCS不再具有生理效应。成像和建模表明，电极放置位置可能比尺寸更重要。结论和建议：使用双极蒙太奇或阵列的多种可能的电极放置，允许形成通过头部的电流模式或皮层区域的靶向刺激。根据现有数据，tDCS研究中使用的不同电极设计没有特定的安全问题。没有证据表明传统tDCS和多通道tDCS方案会导致脑损伤。这些研究中记录的低至中度刺激感觉等级表明，只要遵循适当的电极设计、准备和常规剂量指导，刺激耐受性的总体水平良好。对于扩展的方案(更高的强度、更长的持续时间)，应该给出一个基本原理，并且在广泛的人类应用之前系统地收集这些方案的安全信息。电极在技术系统(刺激器)中的电子电流和生物系统(身体)中的离子电流之间起着换能器的作用。电流可以通过Helmholtz双层电容充电或电化学(法拉第)反应在电极/电解质界面上传输。由于电容性充电被限制在大约20 μF/cm2，并且由于在经颅刺激中通常需要更大的电流密度，所以Helmholtz双层的电容性充电不起主要作用。双相正弦脉冲电流主要用于tACS。由于经颅应用中的电极面积大，施加的电荷密度低(< 100 μA/cm2)，导致每个相位注入的电荷密度小于1μC/cm2。这里没有详细考虑tRNS，但使用高速电荷平衡脉冲可以最大限度地减少对电化学变化的担忧，并且受试者对tRNS的耐受性相对较好。在tDCS的情况下，通过界面的电流是单向的，神经刺激范式如上述电荷注入容量不能安全地直接转移到这种类型的刺激。使用DC刺激不允许在刺激期间发生电化学反应的逆转，但是电极处的腐蚀和水解等效应可能不会像植入式刺激器那样对患者产生严重后果。tDCS(和tACS)中，可能发生电化学反应的金属或导电橡胶不会直接放置在皮肤上；电解质(凝胶盐水)总是将两者分开。导电橡胶电极对于大尺寸tDCS/tACS来说是方便的，因为它们是柔性的，并且可以插入盐水浸泡的海绵“口袋”中。对于海绵电极设计，海绵的功能是将导电橡胶固定在远离皮肤的地方，并容纳盐水。盐度很重要，凝胶可以代替盐水。使用膏状电解质时，海绵可能不是必需的，但必须格外小心，以确保导电橡胶不会意外穿过并接触皮肤。对于HD设计，支架可以固定Ag/AgCl电极和皮肤之间的距离，还可以固定凝胶。电解质(盐水、凝胶或膏状液)的组成很重要，因为它影响通过皮肤的电流的均匀性，并在金属/橡胶和皮肤表面的变化之间充当化学(扩散)缓冲剂。因此，对于海绵Ag/AgCl电极，电极组件的材料和形状对负载至关重要。同样重要的是，要遵守既定的电极制备和应用协议。建议：使用海绵状电极浸泡在含导电橡胶(填充硅胶)的盐水溶液中，或适当导电膏的Ag/AgCl电极。不建议使用自来水，在持续时间更长的实验中即使使用盐水也应小心，因为海绵的干燥也可能导致接触电阻增加。在这种情况下，电极凝胶或乳膏是一种可能的替代物。6.低强度TES在人体研究中的应用：人体研究中的AEs电刺激的历史始于对电鱼发电的应用，它能产生2 ms长的脉冲，最高600 V，最高1 A。因为这个功能是为了电晕猎物，所以电鱼从设计上来说是不安全的。在1800年左右伏打电堆（伏打电堆是1800年3月20日意大利教授伏打发明了世界上第一个发电器，也就是电池组，伏打电堆开创了电学发展的新时代。伏打电堆是由多层银和锌叠合而成，其间隔有浸渍水的物质，亦称伏打电池。这是最早的化学电源，为电学研究提供了稳定的容量较大的电源，成为电磁学发展的基础。电压单位伏特即是以其名命名的）发明之后，立即出版了几本在各种主要是神经疾病中使用伏打电堆的书。在这些早期研究中没有系统记录AEs，大多数报告的AEs涉及外周神经刺激(表1)。表2-8总结了2000年至2016年间发表的与TES相关的人类(健康和临床人群)中主要的已知AEs。
第一次对tDCS诱导的AEs的评估总结了大约500名健康受试者在2000年至2003年间的数据。典型的情况是，当刺激突然打开或关闭时，电极下会有轻微的短暂刺痛感，或出现闪光。有人认为这可能与局部血管舒张有关。然而，为什么阳极下的血管舒张往往不同于阴极下的血管舒张，这仍然是未知的。可能的机制包括刺激极性的不同方向的pH值变化。在567个tDCS疗程(1mA；9–15分钟；电流密度0.029 mA/cm2；电极放置在枕部、颞部或顶部；运动或非运动皮层)，102名受试者(77名健康志愿者和25名偏头痛、中风后或耳鸣患者)中看到的AEs：轻度刺痛感(70.6%)、中度疲劳(35.3%)、刺激电极下轻微瘙痒(30.4%)、头痛(11.8%)、恶心(2.9%)和失眠(0.98%)。所有属于MAEs类的AEs（如短暂性头痛）的发生率在tDCS后始终低于rTMS (11.8% vs. 23% rTMS)。此外，正如预期的那样，前瞻性研究中AEs的发生率高于回顾性研究。每天重复进行tDCS (最多五次)，主要使用海绵电极，电流密度约为0.06 mA/cm2 (即电极25-35 cm2，电流1.5-2.1 mA)，导致一些受试者电极下（通常在前额或前额皮质区域）持续的皮肤损伤(表2)。白癜风似乎不会增加风险。还报告了tDCS后的接触性皮炎。促成因素是电极位置、预先存在的条件，如对护肤霜过敏、大面积皮肤加热、高阻抗(电极干燥或缺陷、电极海绵的溶液盐度和海绵的恶化、不适当的接触溶液、不正确的电极固定、电极对皮肤的不均匀接触压力)、持续时间延长或重复疗程、高电流密度(高电流、小电极)。
结论和建议：在治疗中，将真刺激引起的皮肤反应降至最低是一个容易实现但重要的考虑因素。皮肤和刺激电极的最佳准备可以防止皮肤反应。不建议在固定电极之前擦伤皮肤，如果有必要，只需用垫子轻轻清洁。应避免在不均匀(如疤痕)或发炎的皮肤区域进行刺激。为了最大限度地减少严重的皮肤损伤，研究人员需要密切关注电极的应用，并应指示参与者立即报告不适，特别是在使用较高强度的电极时。在TES之后的神经认知测试中，在感知觉或认知领域都没有发现明显的个体AEs导致的认知测试表现变化(损害)。8-40 Hz、电流高于1mA的tACS，以及在刺激的最初和最后几秒钟内没有上升和下降的tDCS，可能会诱发光幻视，这取决于电极到眼睛的距离，以及刺激期间电极下的刺痛感。根据TES的强度，光幻视会显著干扰视觉感知。在对照研究中，几乎所有报道的认知效应都与主要或次要研究目标相关，因此生理反应多于AEs。TES所报告的认知“AEs”可能无法捕捉到所有的影响。在TES期间，不可能一次性量化认知的所有方面，只能量化测试的功能。TES诱导的一种功能改善可能与另一种认知功能的同时衰退有关。在这种背景下，有人提出了一个零和模型，声称认知功能的每一次提高都必然伴随着其他认知域的损失。结论：在健康受试者中，TES似乎不会引起明显的知觉或认知AEs效应。神经增强可以定义为除自然训练之外，大脑中核心信息处理系统的任何增强，包括感知、注意力、概念化、记忆、推理和运动表现的潜在机制。几乎每一种TES方法都被提出用于神经增强。潜在神经增强背后的理论包括以下机制：平衡效应(balance effect)、夹带理论(entrainment theory)、随机共振(stochastic resonance)、净零和框架(net zero-sum framework)。单一或重复的研究声称，在大脑刺激后，特定的认知功能有所改善。健康志愿者中报告的运动和认知(注意力、冒险、计划和欺骗能力)增强情况如下：DLPFC注意力、冒险/冲动、计划和欺骗能力；IFC (Inferior Frontal Cortex):下额叶皮层——注意力和欺骗能力；PPC (Posterior Parietal Cortex):后顶叶皮层——注意；M1 (motor cortex):运动皮层——反应时间，运动学习；TPJ (temporoparietal junction):颞顶叶连接处——工作记忆。然而，通常缺乏适当的控制条件，特别是对非目标区域的真实刺激，以证明相比于广义和非特异性机制（例如与提高警觉性/警惕性相关的特异性）的位点特异性。总之，Bikson等人之前的一项研究得出的结论似乎是恰当的:“...tDCS用于治疗神经精神疾病或神经康复的对照研究不应与在没有参考既定方案的情况下向大脑施加电流的简易装置或实践相混淆...在既定和经过检验的标准之外进行实验可能会使受试者处于危险之中...干扰tDCS的剂量与干扰药物的化学成分一样危险。研究人员为了解tDCS的风险和好处所做的艰苦努力不应被解释为鼓励这种做法。”tACS时电极下的感觉通常比tDCS时要弱。皮肤感觉在10至30 Hz的频率下最强，峰值在20 Hz，在较高和较低频率下减弱。最强烈的皮肤感觉出现在中央电极上；随着刺激强度的增加，皮肤感觉增加。同样，头晕似乎随着刺激强度增加而(不显著)增加。在5 kHz、1 mA、10分钟的tACS后，EEG或解剖MRI没有观察到病理变化，NSE水平也没有增加。迄今为止，人类研究中应用的最高刺激强度是使用电流θ脉冲方案(electrical current theta-burst protocol, ecTBS)。人类在一天中应用的最长tACS刺激持续时间为45±10分钟，在40、60和80 Hz，1.5 mA下。没有一次治疗因AEs而中断；20名受试者中有2名主诉轻度刺激后头痛。持续数天的最长刺激持续时间：对健康志愿者连续五天使用1.5 mA的个人α频率，每天20分钟。未报告AEs。电生理评估方法，如EEG或脑磁图(magnetoencephalography, MEG)，可以顺序或同时使用，以监测tACS对大脑活动的影响和疗效。刺激期间记录电生理数据需要消除伪影。制造商需要确保tACS和EEG/MEG设备可以安全地一起操作。结论和建议：已经就在健康人群中按已发表的实验方案中测试的强度和持续时间使用tACS的安全性达成了一致意见。当tACS与EEG或MEG结合时，必须防止电极之间的导电流体，以避免相邻电极短路，在这方面，电极凝胶优于盐水溶液。与以前发表的tDCS-EEG研究类似，除了在没有额外电生理监测的tACS中发现的AEs外，没有关于这种研究的AEs的报告。在今天分享的部分，首先概述了低强度经颅电刺激单独使用或与其他方法结合使用的技术参数和基本原理、刺激的安全性，并总结了健康受试者和不同患者人群中已发表的不良事件。在健康人群和临床人群中，AEs的发生频率、严重程度和类型具有可比性，儿童、老年人或孕妇等弱势人群也是如此。联合干预(如联合用药、电生理测量、神经成像)与进一步的安全问题无关。对于小于4 mA (每天持续60分钟)的低强度“常规”TES，是具有安全性的。动物研究和模型证据表明，在大脑中预测的电流密度为6.3-13A/m2时可能发生脑损伤，这比人体tDCS产生的电流密度高出一个数量级。与DC相比，使用AC电刺激时报告的不良事件较少。在振幅高达10 mA的特定范式中，kHz范围内的频率似乎是安全的。这部分的分析对于有效和安全的利用DC方法和AC方法的电刺激干预具有重要意义。
