全球首款KRAS靶向药获批上市 国内超20家药企广泛布局！
2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！
01
DCR80.6%：
AMG-510治疗NSCLC有效
获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。
作为肺癌最常见的突变，KRAS的治疗已经成为临床研究的重点，除了AMG510，还有一款药物有望成为第二款上市的KRAS靶向药。
02
MRTX849：
ORR45%,免疫治疗后仍有效
近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。
Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。临床前研究中，MRTX849 在阻断 KRAS 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。
汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600 mg，每日两次）达到45%（23/51）的确认客观缓解率。
值得一提的是，96%（49/51）的患者能够从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。
Mirati公司表示，计划在今年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。
以上两款药物均是针对KRAS G12C，针对其他位点突变也有一款药物展现很好的疗效。
03
VS-6766：NSCLC有效率57%
VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司从罗氏分公司Chugai购买的RAF/MEK抑制剂，在临床前试验中，VS-6766和Defactinib联用可更全面地抑制RAS和RAF突变肿瘤细胞。
在AACR 2020年会上公布了VS-6766和FAK抑制剂Defactinib联用治疗RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。研究中10例KRAS突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：VS-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。
Verastam Oncology公司提交给SEC（美国证券交易委员会）的文件中披露了进一步临床研究数据。
9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上。
7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合Defactinib治疗2例，总有效率57%。
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国内药企的广泛布局
国内方面，各大药企也是广泛布局，据不完全统计，目前已有超过20家药企投入研发。
（图片来源于 Armstrong生物药资讯）
除了靶向治疗，在即将召开的ASCO大会上，也有多个研究聚焦KRAS治疗，其中就有一项研究分析了免疫治疗在KRAS治疗上的疗效。
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KRAS突变的NSCLC患者使用免疫治疗优于化疗（摘要号：9025）
该研究共分析了三个一线治疗临床研究(IMPOWER-150, KEYNOTE- 189 and KEYNOTE-042)以及3个二线治疗临床研究(OAK, POPLAR and CHECKMATE-057)，共纳入1313例NSCLC患者，其中KRAS突变的NSCLC患者为386例，KRAS野生型患者为926例。对于KRAS突变的NSCLC患者而言，相对于单独的化疗，PD-1/L1单抗±化疗显著延长OS（HR=0.59，P＜0.00001）和PFS（HR=0.58 P=0.0003）。KRAS突变型患者，无论是一线治疗还是二线治疗，此外KRAS突变的患者更易从免疫治疗中获益。
对于即将召开的ASCO大会，找药宝典将为您带来全程报道！欢迎大家关注！
总之，AMG-510的上市，让不可成药靶点KRAS迎来首个靶向药，无论是AMG510还是国内药企研发的药物，都希望早日来到中国，为中国患者带来临床获益。
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