IgG4相关疾病的神经损害：肥厚性硬脑膜炎
IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎（IgG4-related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP） 是IgG4-RD表现在颅内的一种自身免疫性疾病，以局限性或弥漫性硬脑膜增厚为表现，以往部分病例常被诊断为“特发性肥厚性硬脑膜炎”。
一
病
理
特
点
IgG4-RHP大体病理为硬脑膜不同程度增厚，甚至形成大小不等的结节，呈灰黄或灰褐色，质地较韧，血运较丰富，甚至侵犯颅骨内板。硬脑膜与皮质粘连，病变部位蛛网膜亦增厚，受侵犯的脑组织多呈灰白色，边界不清，质软，血供一般，受侵犯的静脉窦多闭塞。镜下见淋巴细胞和浆细胞浸润，可合并闭塞性静脉炎，纤维结缔组织显著增生，胶原成分居多，成纤维细胞由中心向四周呈不规则放射状排列，形成典型的席纹状纤维化。免疫组织化学（组化）染色IgG4 阳性浆细胞浸润明显，IgG4 阳性浆细胞/IgG 阳性浆细胞>40%， 且IgG4 阳性浆细胞>10 个/高倍视野。
二
临
床
表
现
IgG4-RHP 多为慢性起病，相当大比例的患者，甚至是那些广泛的肥厚性脑膜炎患者，是相对无症状的，这可由较慢的疾病过程解释。其症状与其他原因引起的肥厚性硬脑膜炎相比无特异性，主要与受累的硬脑膜部位和范围大小有关。
1.头痛：头痛是最常见的，可为首发症状。如果涉及幕上硬脑膜， 疼痛位于三叉神经的分布区，如前额或眶周；小脑幕下硬脑膜受累，疼痛位于上颈丛神经根分布的颅顶点、耳、枕或上颈。头痛可以是慢性、难治性的。头痛严重程度突然增加，应引起对脑积水的怀疑，特别是如果头痛具有体位特征。目前认为，增生肥厚的硬脑膜产生的占位效应、静脉窦梗阻、静脉及脑脊液回流不畅等引起颅内压增高是引起头痛的主要原因，炎症性硬脑膜刺激亦可能引起头痛。
2. 脑神经损害：全部脑神经均可受损，可单神经受损，也可多神经受损，增生肥厚的硬脑膜导致脑神经通过的颅底间隙变狭窄， 继而使脑神经受压，造成其局部缺血或脱髓鞘病变，引起相应功能障碍，其中视神经、动眼神经与颅前窝硬脑膜病变相关，而后组脑神经与小脑幕、大脑镰硬脑膜病变有关。累及海绵窦周围的硬脑膜，可表现为眼肌麻痹（Tolosa-Hunt 综合征）的症状，如眼球突出、复视和眼眶后痛。颅底硬脑膜病变可累及前庭耳蜗神经，表现为进行性不对称聋、眩晕和耳鸣，最终可导致平衡和步态障碍，也可以侵犯三叉神经和面神经，前者表现面部疼痛，后者为面神经瘫痪，经常被误认为是面神经炎。
3. 小脑性共济失调：小脑幕增生肥厚压迫小脑及桥小脑角所致。
4. 脑损害：肥厚的硬脑膜压迫脑实质可造成癫痫及躯体感觉、运动功能障碍等。
亦有报道，在没有硬脑膜受累的情况下，IgG4-RD影响到软脑膜， 通常表现为亚急性痴呆， IgG4-RD累及脊髓的硬脊膜可以产生脊髓及神经根受压症状。
三
辅
助
检
查
血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特点，约30%的组织病理学确诊患者血清IgG4浓度正常。故血清IgG4水平升高不是诊断IgG4-RD的唯一标准。血清IgG4浓度的大量增加有助于提示IgG4-RHP的诊断，但不足以诊断。IgG4-RHP患者脑脊液检查常规、生化结果并无特异性。脑脊液蛋白正常或轻度升高，淋巴细胞常有不同程度增多。
局部或弥漫性的脑膜病变，影像学表现为线状硬脑膜增厚或局灶性肿块。头颅CT平扫显示受侵犯的脑实质可呈等密度或低密度表现，增强检查脑实质病变强化不明显，对增生肥厚的硬脑膜强化明显，有时被误诊为脑膜瘤。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 检查病灶T1WI呈现低信号或等信号，T2WI 呈现稍低信号，增强扫描可见肥厚的硬脑膜大部分呈条带样或结节样均匀强化，以大脑镰、小脑幕的强化表现最具特征性，表现为病变的硬脑膜两侧呈“轨道样”强化、中心为线样无强化的“双轨征”，若为结节样强化，提示硬脑膜肥厚不均（见图1）。病灶内钙化及邻近骨破坏不明显。因脑皮层组织吸收的影响，正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）-CT 选用11C标记的甲硫氨酸为示踪剂， 较利用18F标记脱氧葡萄糖为示踪剂更能准确的显示出颅内病灶位置。
A、B：可见脑膜增厚强化；C：小脑幕上可见特征性的“双轨征”
图1 IgG4-RHP患者颅脑T1加权增强MR
四
诊
断
IgG4-RHP的诊断与IgG4-RD相似， 需要考虑临床、影像学、血清学和病理学证据，确诊前需除外常见的感染或肿瘤，如富于淋巴细胞浆细胞型脑膜瘤、窦组织细胞增多症（Rosai-Dorfman disease，RDD）、巨淋巴结增生（Castleman病）、炎性肌纤维母细胞瘤、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANC Aassociated vasculitis，AAV）等鉴别。IgG4-RHP 确诊需要依靠组织病理学、免疫组化、相关免疫学检查，病理活组织检查（活检）为IgG4-RHP 诊断的“金标准”，只要脑膜活检标本中IgG4 阳性浆细胞>10 个/高倍视野即可明确诊断，但可行性较小。具有颅外IgG4-RD的表现、血清学IgG4 明显增高、对激素治疗反应好，这些都是诊断的重要线索，结合患者症状、脑脊液及影像学改变均符合该病特点时应高度怀疑。
五
治
疗
IgG4-RHP作为IgG4-RD神经系统损害，属于2015年国际专家共识确定的数种需迫切治疗的IgG4-RD疾病之一，不及时治疗可能导致严重和不可逆转的神经功能相关损害。IgG4-RHP的治疗基本可参考2015 年IgG4-RD国际专家共识的用药方案。美国用甲泼尼龙40~80 mg/d，共4 周，此后逐渐减停。日本以甲泼尼龙0.6 mg/（kg·d），共2~4 周，此后改为口服剂量，每2 周减5 mg，以2.5~5 mg/d维持3年。免疫抑制剂对IgG4-RHP也有较好的疗效。有报道称，IgG4-RHP患者单独使用甲氨蝶呤治疗2年无复发。对于联合使用肾上腺糖皮质激素及甲氨蝶呤无效或复发的病例，改单用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗后效果确切。对于血清IgG4浓度大量增加的IgG4-RHP患者，有研究主张早期直接采用利妥昔单抗耗竭B细胞，联合肾上腺糖皮质激素治疗，效果更佳。头颅影像学应在治疗开始后约3个月复查，以监测治疗反应。一般而言，病史长、肥厚性脑膜炎纤维化明显的，激素治疗反应差。由于IgG4-RHP需要病理学检查以明确诊断，故对于保守治疗不理想、出现脑实质或脑神经受压明显者应尽快手术，切除部分肥厚的硬脑膜及受侵犯的脑实质，对脑神经障碍及癫痫等症状的缓解有积极作用。
作者：黄海威, 郭俊杰 中山大学附属第一医院神经科