Dent 病：反复肾结石和肾功能衰竭
A young man with recurrent kidney stones and renal failure
PMID: 33163328
PMCID: PMC7643200
DOI: 10.5414/CNCS110198
Dent 病是一种遗传性近端肾小管病，可导致低分子量蛋白尿、高钙尿症伴肾钙质沉着症和肾结石，以及进行性肾功能衰竭。已鉴定出两种基因突变。该疾病通常出现在儿童期或成年早期，并可能与其他近端肾小管缺陷有关，这会导致严重的发病率，尤其是在儿童中。这种疾病可以扩展到间质和肾小球细胞，这有助于进展为终末期肾病。病理生理过程仍未完全了解，也没有可用的特定治疗方法。牙周病很可能未被充分认识。它需要纳入鉴别诊断，尤其是年轻男性，表现为复发性肾结石、蛋白尿和肾功能受损。
Introduction
肾结石是一种常见疾病，在美国普通人群中的患病率约为 10%，其中约 50% 会在 5-10 年内复发[1]。结石发病早、结石负荷高、家族史阳性以及与肾外表现（听力缺陷、眼部异常等）相关，提示可能存在遗传原因。导致肾结石的遗传性代谢紊乱的五个主要原因如下：腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏症、胱氨酸尿症、Dent 病、家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症 (FHHNC) 以及原发性高草酸尿症 (PH)。患者通常从儿童时期就开始出现复发性结石，并有患慢性肾病 (CKD) 甚至进展为终末期肾病的风险。
Dent 病是一种罕见的 X 连锁隐性疾病，表现为典型的低分子量 (LMW) 蛋白尿、高钙尿症伴肾钙质沉着症和主要由草酸钙和磷酸钙结石组成的肾结石三联征。LMW 蛋白尿是一种临床标志，几乎所有受影响的男性和专性女性携带者都存在。Dent 和 Friedman 于 1964 年首次在两名无关的英国男孩中描述了这种疾病，他们表现为佝偻病、酸中毒和高钙尿症 [2]。在发现该基因突变之前，曾使用多种术语来描述 Dent 病，包括在北美，X 连锁隐性肾结石伴肾功能衰竭，在欧洲为 X 连锁隐性低磷佝偻病，在日本为特发性 LMW 蛋白尿 [3] ]。
Dent 病是一组异质性疾病，但大多数患者具有两种基因突变中的一种，并且可能与另一种遗传疾病 Lowe 综合征重叠 [4, 5]。它的最初表现是非特异性的，因此在评估蛋白尿、肾结石和/或肾钙质沉着症以及肾功能衰竭原因不明的患者时很少考虑。
Case presentation
病例展示
一名 46 岁的白人男性因肾结石复发和肾功能衰竭恶化就诊。18 岁时，在服兵役的例行体检中首次发现蛋白尿；然而，这并没有导致进一步的评估。在 30 岁时，他接受了非肾病蛋白尿和血清肌酐升高的评估，范围为 1.7 – 2.0 mg/dL。他的血清钙、磷和甲状旁腺激素水平正常。他没有高血压、糖尿病或痛风。事实上，他有临界低血压，不能耐受ACE抑制剂或血管紧张素2受体阻滞剂的治疗。他确实有复发性肾结石，从 20 多岁就开始排石。当时的结石分析显示，草酸钙含量为 65%，磷酸钙含量为 35%。除了一次碎石外，无手术史是。他的药物包括别嘌呤醇、氢氯噻嗪和柠檬酸钾。他已婚，有一个健康的 12 岁女儿。他从不吸烟。他的父母都健在，没有肾病或肾结石。据他所知，他的祖父母没有肾脏相关的诊断。然而，他姐姐的孩子在青少年时期就患上了肾结石。他的肾脏超声显示肾脏大小为 9 – 10 cm，伴有薄皮质和肾钙质沉着症，以及小囊肿。此外，CT扫描显示多发小的双侧结石。肾活检显示 10 个肾小球，其中 2 个为小球硬化。有活力的肾小球显示系膜基质和毛细血管内细胞增加。毛细血管壁正常、薄且通畅。有间质水肿和局灶性间质纤维化。动脉、小动脉和小管无异常。电子显微镜显示正常的毛细血管基底膜没有沉积物，系膜基质轻度增加，一些区域有小的电子致密沉积物。上皮细胞明显肿胀，伴有斑片状足突融合。具有足够对照的免疫荧光染色显示没有 IgG、IgM 或 C3 沉积物，只有 IgA 的微量和斑片状颗粒系膜染色。总体而言，这些变化被认为是非特异性的，不能归类为特定的诊断。
到我们诊所就诊时，他是一位肌肉发达、身材正常、生命体征正常的男性。他的身体检查没有透露任何信息。实验室值在表 1、 、2、2 和 3.3 中列出。他处于 CKD 4 期，肌酐为 2.8 mg/dL，对应于估计的肾小球滤过率 (eGFR) 为 26 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI)。电解质正常，包括正常的血清磷和甲状旁腺激素水平。尿试纸显示尿液 pH 值为 7.0，无糖尿，但有隐血和白蛋白，显微镜检查显示 5-10 个非畸形红细胞、一些细颗粒管型和大量无定形沉淀物（表 2、 3）。3）。
Table 1.
Laboratory findings of our patient.
| Serum chemistries | Reference range | |
|---|---|---|
| BUN | 25 mg/dL | 6 – 24 |
| Creatinine | 2.79 mg/dL | 0.76 – 1.27 |
| Sodium | 139 mEq/L | 134 – 144 |
| Potassium | 3.5 mEq/L | 3.5 – 5.2 |
| Chloride | 96 mEq/L | 97 – 108 |
| Bicarbonate | 28 mEq/L | 18 – 29 |
| Total protein | 6.9 g/dL | 6.0 – 8.5 |
| Albumin | 4.5 g/dL | 3.5 – 5.5 |
| Calcium | 9.6 mg/dL | 8.7 – 10.2 |
| Phosphorus | 2.9 mg/dL | 2.5 – 4.5 |
| Alkaline phosphatase | 86 mg/dL | 39 – 117 |
| Uric acid | 8.1 mg/dL | 3.7 – 8.6 |
| Parathyroid hormone | 45 pg/mL | 15 – 65 |
| Vitamin D, 25-hydroxy | 23.4 ng/mL | 30 – 100 |
| Vitamin D, 1-25 di-hydroxy | 24.9 pg/mL | 19.9 – 79.3 |
Abnormal values in bold. BUN = blood urine nitrogen.
able 2.
Urinalysis.
| Urinalysis | |
|---|---|
| pH | 7.0 |
| Specific gravity | 1.020 |
| Glucose | Negative |
| Ketones | Negative |
| Protein | 100 |
| Nitrite | Negative |
| Occult blood | Moderate |
| WBC esterase | Small |
| Bacteria | None |
Significant findings in bold. WBC = white blood cell.
Table 3.
Urine microscopic exam.
| Urine sediment exam | |
|---|---|
| WBC/HPF | 2 – 5 |
| RBC/HPF | 5 – 10 |
| Bacteria | None |
| Casts/LPF | Hyaline and fine granular |
| Epithelial cells | Rare |
| Casts | Copious amorphous sediment |
Significant findings in bold. WBC = white blood cell; HPF = high power field; RBC = red blood cell.
我们诊所的结石分析显示 90% 为一水草酸钙和 10% 的磷酸钙。停用别嘌呤醇，但继续每天服用氢氯噻嗪 12.5 mg 和柠檬酸钾 10 mEq，每天两次。在该方案中，24 小时尿结石分析显示碱性尿液 pH 值为 7.1，并伴有高草酸尿症和轻度低柠檬酸尿症（表 4）。
Table 4.
24-hours urinalysis.
| 24-h urine collection | Reference range | |
|---|---|---|
| Volume | 3.5 L | |
| pH | 7.1 | 5.8 – 6.2 |
| Calcium | 223 mg/day | Males < 250 |
| Citrate | 410 mg/day | Males > 450 |
| Uric acid | 816 mg/day | Males < 800 |
| Oxalate | 41 mg/day | 20 – 40 |
| Magnesium | 118 mg/day | 30 – 120 |
| Sodium | 211 mmol/day | 50 – 150 |
| Potassium | 89 mmol/day | 20 – 100 |
| Phosphorus | 942 mg/day | 0.6 – 1.2 |
| Chloride | 206 mmol/day | 70 – 250 |
| Ammonium | 22 mmol/day | 15 – 60 |
| Sulfate | 38 meq/day | 20 – 80 |
| UUN | 8.70 | 6 – 14 |
Significant findings in bold. UUN = urine urea nitrogen.
尿蛋白分析确定蛋白质与肌酐的比率为 1,010 mg/g，白蛋白与肌酐的比率为 208 mg/g，表明非白蛋白尿的比例很大。LMW 蛋白尿的评估表明尿 β-2 微球蛋白水平非常高，为 78,705 µg/L（参考范围 0 – 300 µg/L）或 107 mg/g 肌酐。随后的基因分析显示 CLCN5 突变阳性，与 Dent 1 疾病一致。
我们提供了饮食建议并继续我们目前的治疗方案，在我们诊所的 2.5 年随访期间，他的肾功能保持稳定，eGFR 在 25 mL/min/1.73m2 附近有一些波动。患者随后离开了状态，但我们能够在 22 年（1998 年至 2020 年）的时间段内追踪他的肾功能，这显示出预期的肾功能缓慢但隐匿的下降。在 2020 年 7 月 20 日的最后一次随访中，他的肌酐升至 3.2 mg/dL（eGFR 21 mL/min/1.73m2），并开始了关于肾移植和肾脏替代治疗可能性的首次讨论。
Discussion
患者表现为进行性 CKD 伴非肾病范围蛋白尿、肾钙质沉着症伴复发性肾结石、非特异性肾活检以及从儿童晚期开始的肾结石家族史阳性。这提示肾结石的遗传原因。在随后对 LMW 蛋白尿（特别是 β-2 微球蛋白）的评估中，这显示出比正常上限高约 500 倍，我们对 Dent 病的怀疑通过基因检测得到证实。
Dent 病（在线孟德尔人遗传 (OMIM) 300009）是一种罕见的 X 连锁隐性近端肾小管疾病，尽管隐性遗传模式一直存在争议。女性基因型外显率的巨大变化是由于细胞水平上的多种机制（细胞自主表达、倾斜 X 失活、克隆扩增、体细胞嵌合）与隐性遗传模式的标准定义不一致，可能导致与女性 X 连锁疾病的高度可变表型相关6]。然而，一般而言，该疾病的典型表型仅存在于男性中，而女性则是携带者。60% 的 Dent 病患者有 CLCN5 基因突变（Dent-1），而只有 15% 有 OCRL1 基因突变（Dent-2），并且这两种突变都位于 X 染色体上。在剩下的 25% 中，具体的基因缺陷是未知的 [7]。
我们的患者报告说，他姐姐的两个儿子在青少年时期患上了肾结石，其中一个确实通过基因检测证实患有Dent病。如前所述，患者的父母都没有肾结石，他的外祖父也没有。因此，可以安全地假设他的母亲和他的外祖母都是该疾病的无症状携带者。
Dent 的病理生理学仍未完全了解。氯离子通道 (CLC) 是一组与多种疾病相关的离子特异性通道和转运蛋白，包括神经肌肉疾病（CLC1：先天性肌强直）、骨骼（CLC7：骨质疏松症）和肾脏（CLCKB：Bartter 病；CLC5：Dent -1).氯离子通道 CLC5 的故障可能会影响近端肾小管细胞的电梯度，这会损害受体介导的内吞途径的功能，该途径涉及巨蛋白-cubulin 系统，这是吸收 LMW 蛋白所必需的。同样，OCRL1 也参与肾小管内吞途径 [8]。
CCLN5 基因编码近端肾小管细胞中的电压门控氯离子通道。记录了大约 150 种不同类型的 CCLN5 突变，包括无义、错义和移码突变，导致蛋白质截断和功能丧失。OCRL1 基因编码位于高尔基体的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 5-磷酸酶。Lowe 综合征也描述了 OCRL1 突变，该综合征还具有智力低下、生长迟缓和先天性白内障 [7] - 在 Dent 中不存在。迄今为止，已报告了 250 个 Dent-1 和 25 个 Dent-2 受影响家庭 [9]。
导致高钙尿症的病理生理过程只是推测性的。巨蛋白-cubilin 复合物参与过滤的甲状旁腺激素 (PTH) 的重吸收。Dent 病的缺陷导致尿 PTH 水平升高，这可能会增加近端小管中 1-α 羟化酶的活性，随后通过增加 1, 25 (OH) 维生素 D3 的水平增加肠道对钙的吸收并伴有高钙尿症【9]。由于高钙尿症和尿酸化缺陷（我们患者的尿液 pH 值为 7.1），Dent 病中的结石通常由草酸钙和磷酸钙组成，就像我们的患者一样。肾钙质沉着症很常见，可能会导致肾脏疾病的进展，但也可能涉及其他因素，包括肾小球疾病。罕见肾结石联盟 (RKSC) 注册数据的审查显示，在肾活检中，83% 的患者患有局灶性全局肾小球硬化，并且约 60% 的活检具有轻度节段性足突消失和局灶性间质纤维化 [10]。我们患者的肾活检实际上确实显示了肾小球硬化和局灶性间质纤维化，伴有斑片状足突消失。出现不明原因蛋白尿的男孩和男性，肾活检显示局灶性全肾小球硬化和节段性足突消失，应考虑牙槽症。
临床上，普遍的发现是尿 LMW 蛋白水平升高，通常是 α-1 微球蛋白、β-2 微球蛋白和视黄醇结合蛋白，通常比正常上限高 100 到 1,000 倍。近端肾小管功能障碍的其他标志物，例如氨基酸尿、低磷血症的磷酸尿、糖尿和碱性尿 pH 值不太一致 [5, 11]。我们的患者具有非常高水平的 β-2 微球蛋白和 7.1 的碱性尿液 pH 值，但没有其他近端肾小管功能障碍的标志物。
大多数男性患者表现为伴有或不伴有肾结石排出的肾钙质沉着症和进行性 CKD。LMW 蛋白尿是最早和最一致的发现，β-2 微球蛋白是最常测量的 LMW 蛋白，可用于筛查疾病。我们的患者在初次就诊时有 1.2 g 蛋白尿以及肌酐升高、肾钙沉着症和肾结石。然而，没有进一步评估尿蛋白的类型（白蛋白或 LMW 蛋白）。我们相信 LMW 蛋白尿的鉴定可能是 Dent 病的早期诊断线索。当然，在我们的特定患者中，其侄子早期肾结石的阳性家族史也表明遗传原因。
CKD 的进展是可变的，但大多数男性在 30 至 50 岁之间达到终末期肾病。肾功能下降的速度与蛋白尿的程度、肾小球损伤和间质纤维化的严重程度相关 [12]。我们的患者现年 52 岁，eGFR 呈典型下降趋势，最近的血清肌酐在 2020 年 7 月 20 日降至 3.2 mg/dL（eGFR 21 mL/min/1.73m2），因此尚未达到“末期”（图 1）。
患者表现为高钙尿症、肾钙质沉着症和复发性肾结石伴进行性 CKD 的患者具有广泛的差异，包括导致近端小管功能障碍的缺陷，如胱氨酸沉着症、半乳糖血症、特发性高钙尿症和髓质海绵肾，还有一些罕见的原因，如远端肾小管酸中毒、家族性低镁血症伴有高钙尿症、肾钙质沉着症以及 Bartter 综合征 [8]。在出现佝偻病和骨软化症的儿科人群中，需要考虑范可尼综合征的遗传和获得性原因。Dent 病典型表现为 LMW 蛋白尿、进行性肾病，很少出现典型的 Fanconi 综合征。然而，已有约 100 名患者报告了不完全范可尼氏症，表现为高尿酸尿、高磷尿和氨基酸尿 [14]。我们的患者出现轻度高尿酸尿症每天约为 816 mg ，但血清尿酸水平正常，无高磷尿症或糖尿症。如上所述，肾活检结果是非特异性的，表现为局灶性全局或节段性肾小球硬化、肾小管萎缩、间质炎症和间质纤维化 [13]。具有暗示性 X 连锁遗传和 CCLN5 或 OCRL1 突变的遗传鉴定的临床图片证实了诊断。
目前没有针对 Dent 病分子缺陷的特异性治疗方法。治疗的目标是延缓 CKD 的进展和预防肾结石。噻嗪类利尿剂有助于减少高钙尿症和肾结石的形成。尽管没有结果数据，但经常使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。电解质异常如低钾血症和低磷血症需要补充。Dent 病患者是肾移植的良好候选者。
由于缺乏认识，Dent病很可能未被诊断出来。诊断可能具有挑战性，因为患者可能表现为临床上不太明显的形式，或具有阴性家族史。有趣的是，即使在同一个家族内，基因突变的表型表达或渗透率也经常存在显着差异，一些家族成员尽管基因突变相同，但仍无蛋白尿、肾钙质沉着症或肾功能异常[15]。年轻患者可能仅表现为高钙尿症和草酸钙或磷酸钙结石病史，基因检测是确诊的关键。
总之，我们的病例报告表明，对于病因不明的 CKD 男性患者，伴 LMW 蛋白尿、高钙尿症和肾钙质沉着症，Dent 病的诊断应在鉴别诊断中。