NIVES的研究旨在研究Nivolumab（纳武单抗）联合立体定向放射治疗对晚期肾细胞癌的疗效，其基础是临床前研究和临床研究，这些研究表明，在免疫治疗中加入放射治疗可能有助于激活免疫反应。假设立体定向放射治疗联合检查点抑制剂(本例中为纳武单抗)可以增强抗肿瘤活性并改善反应。“两项已发表的研究表明，与放疗和免疫疗法具有协同作用。同时应用免疫检查点抑制剂进行放射治疗的安全性、有效性和理想时机代表了尚未满足的临床需求”医学博士 Cristina Masini说。NIVES是一项II期多中心试验，该试验纳入了转移性肾细胞癌患者，这些患者在接受了两种先前的系统治疗后均发生进展。Nivolumab（纳武单抗）以固定剂量给药，每2周给药一次，持续6个月。第一次注射Nivolumab（纳武单抗）后7天，以10gy x 3的比例进行立体定向体放射治疗。有反应的患者，包括病情稳定的患者，每四周继续服用480mg的Nivolumab（纳武单抗），直到病情恶化或出现不可接受的毒性反应。
RADVAX是一项小型的单中心研究，旨在评估双重检查点抑制与立体定向放射治疗在晚期肾细胞癌中的作用。“有一个浪漫主义的想法，将放射疗法和免疫疗法相结合，但到目前为止，这种浪漫主义一直难以捉摸。”医学博士Hans J. Hammers说:“最明显的影响是在小鼠模型上。我们设计了一个小型的严格的探索性试验。辐射诱导抗原释放，但也可以通过STING途径刺激免疫反应。我们的辐射方式可能在诱导这种途径中发挥作用。”患者(n=25)分五次接受总剂量为50gy的剂量。在诱导阶段，患者接受Nivolumab/Ipilimumab（纳武单抗/伊匹单抗）双重检查点阻断，并在第一次给药后进行放射治疗。在维持阶段，患者接受Nivolumab（纳武单抗）单药治疗。如果患者获益，则允许进行疾病进展以外的治疗。每隔6周进行一次影像检查以评估反应。重要的是，通常萎缩而没有进展的辐照病灶不允许作为靶病灶。所有入组患者均有清晰的细胞组织特征和至少两个转移病灶。所有患者均按计划完成了至少一剂检查点抑制剂治疗和立体定向放射治疗。允许事先用酪氨酸激酶抑制剂治疗。患者以男性为主，92%患有中度或低危疾病，68%曾接受过肾切除术，44%有三处或更多的转移性疾病。绝大多数(56%)接受了肺部放射治疗，其次是淋巴结(50%)、骨骼/软组织(12%)和肾脏(12%)。
主要发现
客观缓解率为56%(25例患者中有14例，全部为部分缓解)，另有6例患者病情稳定，疾病控制率为68%。最常见的不良事件是疲劳(100%)和腹泻(56%)。最常见的3级或4级不良事件为淀粉酶和脂肪酶水平升高(各6例)、肝酶水平升高(4例)、腹泻和结肠炎(各1例)。10例患者出现了需要大剂量强的松的免疫相关的不良事件(3例结肠炎/腹泻，4例肺炎，2例关节炎，1例肝炎、胰腺炎、肾炎和垂体炎)。其中7名患者需要额外的免疫抑制治疗。“我们观察到的缓解率高于预期的缓解率，约为40%。这种特殊的组合值得进一步研究，”Hammers 博士说。他承认，一个小的，单点研究有局限性，但治疗模板应该用于未来的前瞻性试验。他提出了一项未来的试验设计，该设计使用ImmunoPET确定程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达水平，然后将辐射靶向最冷、发炎最少的肿瘤。专家观点：尽管作为NIVES和RADVAX试验的正式讨论者，Powles博士对这些临床试验的努力表示赞赏，但他基本上认为不应该进一步探索放疗和免疫疗法对肾细胞癌的疗效的研究。Powles博士表示：“权衡所有的证据，放疗的绝对作用单独进行或结合免疫疗法仍然是有争议的。肾癌与其他癌症不同，不能从其他癌症（比如：黑色素瘤）的研究中推断。”Powles博士也承认，将这些疗法结合起来是有道理的。“在动物研究中，当辐射一个癌症部位时，其他癌症部位在某些实验中会改善，但是，肾细胞癌细胞比其他一些癌症更耐辐射。在临床上，标准剂量的放射治疗对肾癌无效。立体定向体放射治疗对肾癌和黑色素瘤的免疫原性作用是不同的，对黑色素瘤的作用比对肾癌的作用更有希望。”Powles博士从这两项临床试验中得出的结论是:“如果立体定向体放射治疗和检查点抑制剂的组合是一种新的药物组合，我们还会继续发展吗?”我怀疑答案可能是否定的。没有有力的证据关于未来的试验，我建议那些依赖于抽象效应的试验在进行之前需要仔细考虑，因为这两项研究都没有达到它们的疗效终点。”对于一些癌症的治疗，或许不是任何方法都有效，但如果有可能确实值得一试，当然我们也不可以病急乱投医，任何疾病的治疗都需要循序渐进，抗击癌症，与您同行！参考文献：1. Masini C, Iotti C, De Giorgi U, et al: Nivolumab in combination with stereotactic body radiotherapy in pretreated patients with metastatic renal cell carcinoma: First results of the phase II NIVES study. 2020 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 613. Presented February 15, 2020.2. Hammers HJ, Vonmerveldt D, Ahn C, et al: Combination of dual immune checkpoint inhibition with stereotactic radiation in metastatic renal cell carcinoma. 2020 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 614. Presented February 15, 2020.
