卡博替尼治疗卵巢癌的2期试验

每年有超过225000名女性患上卵巢癌，大约140000名患者因此死亡。大多数卵巢癌患者（约75％）被诊断时为晚期（III期或IV期），并且疾病复发的预后较差。目前，对于持续性或复发性疾病患者，治疗选择有限，急需其他治疗方法。

卡博替尼是一种小分子激酶抑制剂，对MET和VEGFR2具有强大的活性，对其他几种受体酪氨酸激酶（RET，KIT，AXL和FLT3）有反应，这些激酶也与肿瘤病理学有关。在小鼠模型中，卡博替尼对MET和VEGFR2信号传导具有强大的药效学调节作用。在2期卵巢癌试验（NCT00940225）中评估了卡博替尼的有效性和安全性。

患者和治疗

来自美国、比利时和以色列的共70名卵巢癌患者入组。基线人口统计学和临床特征见上表。65名患者（93％）为原发性卵巢癌，46名患者（66％）的组织学类型属浆液性。35名患者（50％）为铂类难治性或耐药性。58名患者（83％）接受过至少两种系统疗法。

鉴于卵巢癌队列患者的反应率令人鼓舞，研究监督委员会建议在59名卵巢癌患者入组后暂停随机分配。在随机分配暂停时，13名患者已被随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗，22名患者继续进行开放标签治疗。在研究队列关闭之前，另外11名符合条件的患者入组；其中3名患者继续接受治疗超过12周。

总体而言，70名患者中有32名（46％）在导入阶段（至第12周）停止治疗；其中8名患者是由于不良事件。

反应率评估

该研究开放标签导入阶段的主要终点是，按照RECIST版本1.0标准评估的反应率。第12周的客观反应ORR为21％（95％置信区间：13-32％）；一名患者完全反应（CR），14名患者确认部分反应（PR）。

对于铂类难治性/耐药性患者，ORR为20％；对铂类敏感患者为24％。第12周的疾病控制率（CR+PR+疾病稳定SD）为50％。此外，64名患者中有45名（70％）至少进行了一次基线后扫描，其中至少有一次扫描显示可测量病灶减少。上图显示了这些患者可测量病灶的变化。

无进展生存PFS

该研究随机化阶段的主要终点是，第12周后的PFS。在随机化暂停之前，共随机分配了13名SD卵巢癌患者（7名卡博替尼；6名安慰剂）。随机患者数量较少，卡博替尼的随机后中位PFS估计为5.9个月，而安慰剂组为1.4个月。

对于所有接受治疗的患者，从治疗开始（第1周，第1天）开始的整个治疗期的中位总体PFS为5.5个月。在铂类难治性/耐药性的患者亚组中，中位PFS为2.8个月，对于铂敏感患者，中位PFS为6.9个月。

探索性分析

基线CA125值大于正常上限的62名患者中，22名（35％）实现CA125反应。其中，9名符合妇科肿瘤协作组反应标准。

安全性

上表总结了研究导入阶段报告的不良事件（无论与治疗的因果关系如何）。所有患者至少报告一例不良事件，大多数患者经历了一例以上事件。最常见的≥3级事件是腹泻（14％），手足综合征（PPES;6％），虚弱（6％），高血压（6％）和中性粒细胞减少（6％）。

临床显著事件的频率较低，9名患者（13％）报告出血事件（均小于3级），5名患者（7％）出现静脉血栓（6例≥3级不良事件），4名患者（6％）出现胃肠穿孔或瘘管（3例≥3级）。在第12周之前，8名患者（11％）因不良事件而停止研究治疗，26名患者（37％）至少需要一次剂量减少。

参考文献：

https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(17)31069-9/fulltext

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