基于临床病理特征的局限性肝内胆管狭窄的诊治思考
作者：周迪,庄鹏远,沈军,王健东
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2021, 27(5)
摘 要
局限性肝内胆管狭窄(FIHS)是指由于各种因素引起的肝内胆管局限性狭窄。FIHS较为罕见，极易误诊、漏诊。目前，各种检查技术在FIHS的定位和定性诊断方面均有灵敏度差的缺陷。注重病史、联合运用各种检查手段有助于提高FIHS的诊断水平。治疗上，建议通过内镜技术对可疑恶变以及内科治疗无效的FIHS进行狭窄扩张、胆道引流和病理学诊断，在此基础上依据FIHS的解剖学分型确定手术的指征和方式。
一、FIHS的病因学
FIHS主要分为良性和恶性两大类，其中前者占29%～50%。FIHS的病因十分复杂，良性FIHS的病因主要包括手术或创伤(经导管肝动脉栓塞化疗、射频消融等)、胆道炎症或免疫性疾病、细胞毒性损伤、先天性发育或解剖异常、病原体感染和传染病(华支睾吸虫、结核等)以及良性肿瘤等。恶性FIHS病因包括肝内胆管癌(管周浸润型或管内生长型)、肝细胞癌(包括胆管癌栓)、转移性肝癌侵犯胆管或胆管内转移等。
需要注意的是，一些常见疾病的特殊亚型亦可引起FIHS。例如，原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)一般情况下主要累及大胆管，但约有6%～16%的患者为小导管型PSC，其病变范围主要涉及小胆管，常规的胆道造影和影像学检查难以确认，依赖肝活检。与之类似，局限性IgG4相关性硬化性胆管炎(localized intrahepatic IgG4-related sclerosing cholangitis，LIH-IgG4-SC)又称Ⅴ型IgG4-SC，也是导致FIHS的罕见原因之一，大体病理类型包括肿块形成、胆管狭窄和管周浸润三个亚型。
二、FIHS的病理学特点
FIHS的组织病理学特征主要包括慢性炎症改变和肿瘤两大类，二者不仅可同时存在，且长期的慢性炎症可导致肿瘤的发生。
1．慢性炎症：
尽管FIHS病因多样，但慢性炎症导致的FIHS组织学特征包括：(1)节段性狭窄主要发生在左外叶或右后叶，原因尚不明确；(2)沿管周间隙和肝实质存在胆管增生、纤维化和炎症细胞浸润；(3)可伴有胆管周边门静脉回声增强、节段性的肝萎缩和肝内胆管结石。对于不同原发病导致的FIHS，虽然在大体病理表现上相近，但原发病本身的特点可作为鉴别诊断的依据。
例如，LIH-IgG4-SC和小导管型PSC一般均为洋葱皮样胆管纤维化，但前者以大量IgG4-阳性浆细胞浸润为特征，后者的特异性抗体为抗中性粒细胞胞质抗体。滤泡性胆管炎的组织学特点是位于黏膜层下的致密纤维化，伴有含生发中心的淋巴滤泡显著增生。此外，滤泡性胆管炎胆管周围被IgG4阴性且CD20、CD4、Bcl-2阳性的淋巴细胞浸润。
2．肿瘤：
原发于胆管腔内或从外侵入胆管生长的良性和恶性肿瘤均可引起FIHS。管周浸润型肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和管内生长型ICC是引起FIHS最常见的原发性胆道恶性肿瘤。前者以肿瘤浸润胆管周围血管和结缔组织，并沿胆管长轴方向呈树枝状进展导致病变段胆管狭窄、末梢段胆管扩张为特点。而后者则以肿瘤在胆管腔内呈颗粒状、乳头状生长并可形成胆管癌栓为特点。
肝细胞癌亦可引起FIHS，其机制包括：(1)直接侵犯胆管；(2)经微血管或淋巴管转移进入胆管；(3)经动静脉短路转移进入胆管；(4)经胆管周围的神经丛转移进入胆管。此时原发病灶在常规影像学检查中可不明显，或原发病灶和FIHS并不相邻。引起FIHS的还有比较罕见的原发性肝鳞状细胞癌，其癌变机制尚不清楚，可能与长期胆道感染、结石以及慢性炎症刺激导致胆管鳞状上皮化生等有关。
结直肠癌胆管内转移也是引起FIHS的罕见原因之一，可能的转移途径包括：(1)经与胆管毛细血管交通的门静脉和肝动脉转移；(2)肝内胆管附近微小转移病灶侵入胆管；(3)全身转移。值得注意的是，发生胆管内转移的结直肠癌，往往为中高分化型腺癌。可利用细胞角蛋白(CK)7和CK20免疫组化鉴别结直肠癌胆管内转移与ICC引起的FIHS，后者CK7和CK20阳性率分别可达96%和70%，而前者CK7的阴性率高达81%，CK20几乎全部阴性。
综上所述，FIHS的病理学特点：(1)不同原发病导致的FIHS具有类似的大体病理学表现，但其病变范围较为局限、进展隐匿。(2)FIHS的镜下表现多样，原发病引起FIHS的机制复杂，有一些FIHS的发病机制尚处于假说阶段。(3)肿瘤和慢性炎症可共存。上述特点导致其诊断、鉴别诊断和治疗困难。
三、FIHS的诊断
FIHS病变的局限性和隐匿性，导致其定位、定性和鉴别诊断难度较大。目前，FIHS的诊断主要依赖血液检查如肝功能、肿瘤标志物，影像学检查如超声、CT、MRI、磁共振胰胆管成像(MRCP)、PET，内镜检查如内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮经肝胆道镜(PTCS)，病理活检如抽吸组织取样、细胞刷、组织活检等方法。但上述方法的灵敏度、特异度均有待提高。
1．肝功能和肿瘤指标：
与肝门部胆管和胆总管的狭窄相比，FIHS引发的肝功能异常轻微，总胆红素和直接胆红素常在正常范围内。碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶相对敏感，约在65%的FIHS患者中有不同程度升高。Kim等认为碱性磷酸酶>200 U/L可作为鉴别良性与恶性FIHS的指标，但其特异度较低。
糖类抗原19-9(CA19-9)对于ICC所致的FIHS不具有诊断价值。存在急性细菌性胆管炎和胆道梗阻的情况下，血清中CA19-9升高的程度可远高于恶性FIHS。在积极控制胆道感染，通畅胆道引流后，随访CA19-9的变化趋势，对鉴别良性、恶性FIHS更具有意义。
2．影像学检查：
FIHS的病变范围局限，恶性肿瘤、慢性炎症共存的特点导致影像学表现不典型，灵敏度和特异度不高。但是，综合运用不同的检查手段，仔细分析FIHS的影像学表现，对于诊断和鉴别FIHS仍有重要意义。
常规超声对于肿块型占位和直径>2 mm扩张胆管的检出率较高，但对于FIHS的定位(狭窄段范围)和定性能力均较差。超声检查的意义在于一般筛查、发现FIHS近端扩张的胆管以及肝内胆管结石等。
多排螺旋CT对于炎性狭窄、管周浸润型和腔内生长型ICC以及转移性肝内胆管癌栓(intrahepatic bile duct tumor thrombi，IBDTT)的鉴别意义不大。对于肝细胞癌形成的IBDTT，有报道认为多排螺旋CT可发现肝内胆管内动脉期增强、门静脉期洗脱的癌栓，但此类IBDTT往往与肝总管或胆总管的胆管癌栓相连。MRI或MRCP主要通过间接影像学表现提示胆管狭窄。
以腔内生长型ICC为例，Chung等总结腔内生长型ICC MRI的主要影像学表现：(1)弥漫性胆管扩张，占位明显可见；(2)弥漫性胆管扩张，无可见占位；(3)局限性扩张的胆管内可见息肉样占位；(4)胆管轻度扩张伴可疑占位；(5)局灶性狭窄性病变，轻度近端胆管扩张。虽然MRI或MRCP对胆总管和肝门部胆管狭窄诊断的灵敏度和特异度均可达到95%左右，但其对FIHS的诊断效力尚缺乏有效的数据。
数据表明，对于直径>1 cm的肿块型ICC，PET-CT诊断其的灵敏度和特异度均接近100%。但对于管周浸润型和腔内生长型ICC则极易出现假阴性。同时，由于常伴有慢性炎症和纤维化，通过PET诊断上述ICC SpyGlass假阳性也常见。因此，PET并不能作为诊断FIHS的可靠技术。
3．内镜检查：
虽然ERCP联合SpyGlass单人操作胆道镜系统、PTCS等可用于诊断胆管腔内的各种疾病，但多数诊断经验来自于肝外或肝门部胆道，尚缺乏在诊断FIHS方面的权威结果。
胆管恶性狭窄的内镜诊断包括以下四个方面：(1)不规则的导管黏膜形态；(2)导管内可见占位性病变或新生物；(3)接触性出血；(4)可见肿瘤血管。SpyGlass系统是基于胆道子母镜开发而来的胆胰管诊疗系统，具有可单人操作、四向调节观察各象限、独立冲洗通道和便于组织活检等优点。通过SpyGlass诊断肝门部胆道恶性狭窄的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为90.0%、95.8%、94.7%和92.0%。Ramchandani等采用SpyGlass联合组织活检完成4例FIHS的病理诊断。但是，FIHS深在肝实质内，胆道走行方向多变，诊断需要反复变化光纤的角度和深度，不仅操作时容易损坏纤细的光纤，也大大降低了诊断的成功率。临床经验表明，越接近肝门部的FIHS，如右前或右后胆管支起始部，SpyGlass系统进行组织学检查的成功率越高。
PTCS一般用于治疗多发的肝内胆管结石、扩张胆管的狭窄部位。Seo等通过PTCS联合病理活检成功鉴别诊断了17例良性、恶性FIHS，并认为PTCS联合组织活检对于尚无黄疸而仅有FIHS的早期ICC具有较高的诊断效力。对于距离肝表面较近的FIHS，PTCS可能比SpyGlass更具优势。
4．病理学检查：
胆管内病理诊断的方法有胆汁抽吸细胞学检查、胆道细胞刷和组织活检三种。关于这些技术有效性的统计数据多数来源于胆总管和肝门部胆管，而来自FIHS的很少。总体而言，三种病理学诊断方法的灵敏度均较低。胆汁抽吸细胞学检查一般经PTCS导管、ERCP导管或鼻胆管引流抽吸胆汁后送检，其灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为47.8%～56.4%、93.9%～100.0%、91.7%～100.0%及17.0%～64.6%。胆道细胞刷主要通过金属刷在胆道的狭窄段来回移动10～20次收集细胞样本。据统计，该技术的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为33.0%～60.0%、53.0%～100.0%、94.7%～100.0%以及27.0%～66.1%。
胆管狭窄部位的组织学诊断主要在ERCP、PTCS或超声内镜的引导下进行。经ERCP胆管内活检可通过普通活检钳(灵敏度29.4%)和SpyGlass系统附带的Spybite活检钳(灵敏度76.5%)两种设备完成。内镜超声细针穿刺术和经皮肝穿刺胆管造影术胆道穿刺活检主要用于近端胆道狭窄的组织学诊断。Mohkam等报道两者具有相似的灵敏度(69%比75%)、特异度(均为100%)和准确度(78%比79%)。
由于单一方法的灵敏度较低，不少中心联合两种或三种不同技术进行采样，以期提高灵敏度。总之，基于各种内镜技术的病理学检查虽然开启了获取FIHS诊断的大门，但其诊断效力仍有较大的提升空间。
四、关于FIHS外科治疗指征和治疗时机的思考
在现有的技术条件下，时常难以达成对FIHS确切的定位和定性诊断。在此情况下，关于FIHS的治疗需要注意以下四个方面：(1)是否需要外科治疗？(2)治疗时机为何时？(3)通过何种方式进行治疗？(4)治疗的目的是根治还是延缓病程、改善症状？
我们认为，关于FIHS外科治疗的指征可依次考虑以下几个维度，类似于'危险度分级'：(1)有直接恶性病变的病理学证据者；(2)未能找到恶性病理学证据，但从原发病和其他检查结果推测，高度怀疑恶性病变存在者；(3)现阶段虽为良性病变，但不经外科治疗，有一定的恶变比例者；(4)现阶段虽考虑为良性病变，但在随访期间不断进展，可能恶变或引起严重继发病症者；(5)虽为良性病变，但不经外科治疗可导致严重并发症、全身或重要脏器病理性损害者。
在实际工作中，由于原发病的病程长短不一、肿瘤指标受炎症影响波动较大以及肿瘤指标、影像学和内镜检查的灵敏度等原因，需结合各种临床证据仔细分析。基于FIHS必然伴随病理改变的考虑，在无法确切区分良性与恶性病因或者判断肝内是否有诸如结石等情况下，应该首先考虑积极的外科手术治疗。
我们认为，根据FIHS的解剖学、组织学和病理学特点综合考虑诊治方式。
首先，在解剖学层面需要注意两个因素：(1)FIHS所在胆管的分级；(2)FIHS为单发还是多发。狭窄段胆管的分级越接近一级胆管，或者狭窄段为多发，则FIHS对整个肝胆系统造成的不良影响越大，内科或外科治疗指征越强。同时，如选择手术治疗，由于切除的肝脏体积增加，发生残肝功能不全的风险也相应增加。
其次，在组织学层面，FIHS的狭窄程度将直接决定通过内镜进行诊断、扩张、引流是否可行。如狭窄段可通过内镜扩张并实现诊断和胆道引流，那么为是否进一步选择肝切除可提供较为明确的依据。若狭窄段无法通过内镜扩张，且症状或病程进展无法缓解，无论良性或恶性的FIHS均有手术指征。
最后，在病理学层面，FIHS最主要的病变为肿瘤以及感染性或免疫性因素引起的胆道黏膜慢性炎症。恶性FIHS一般需要通过肝切除治疗，而炎症导致的FIHS需要针对不同的原发病进行相应治疗。需要注意小导管型PSC或Ⅴ型IgG4-SC等免疫性炎症引起的FIHS。
FIHS解剖学分型的初步建议：根据临床病例中FIHS的部位，我们提出如下解剖学分型：Ⅰ型：单发、狭窄段位于肝段内末梢胆管；Ⅱ型：单发、狭窄位于肝段内胆管主干或相邻两肝段的胆管汇合部；Ⅲ型：单发、狭窄段与一级胆管相连；Ⅳ型：多发性、节段性肝内胆管狭窄(图1)。
五、基于FIHS解剖学分型的治疗方案探讨
我们认为，FIHS的治疗总原则应包括：(1)对于获得明确恶性证据的患者，根据肝脏的体积和储备功能，在完全切除病变段胆管的前提下，确定相应的肝切除范围。对于储备不足的患者，可行联合门静脉结扎的分阶段肝切除术或在经皮经肝门静脉栓塞术的基础上完成肝切除。(2)对于无法确定良性、恶性病变的患者，如果无法经内镜实现胆道引流，或引流后症状继续加重、狭窄远端胆管持续扩张、肝脏萎缩加重，仍应行肝切除。
肝切除的具体方式为Ⅰ型：肝脏部分切除术；Ⅱ型：肝段切除术；Ⅲ型：半肝或扩大半肝切除；Ⅳ型：在排除肝胆系统免疫炎症性FIHS后，参照前述的两条总原则确定。
内镜引流方式的选择上，我们建议对于末梢侧扩张胆管更接近体表或肝表面的Ⅰ型和Ⅱ型FIHS优先选择PTCS，而对于更接近一级胆管的Ⅲ型FIHS优先选择ERCP。
六、总结
虽然FIHS较为罕见，但其原发病种类繁多，发病机制复杂，且易误诊、漏诊。目前，各种检查技术在FIHS的定位和定性诊断方面均有灵敏度差的缺陷。注重病史资料的分析、联合运用各种检查手段有助于提高FIHS的诊断水平。在治疗方面，基于FIHS必然有病理学改变，应该考虑积极的外科手术治疗，可以通过内镜技术对可疑恶变以及内科治疗无效的FIHS进行胆道引流和病理学诊断，在此基础上确定手术的指征和方式。