压力大会老年痴呆？研究发现慢性压力引发炎症和神经病变，从而导致阿尔兹海默病发生

撰文：ZS

编审：王新凯

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的、慢性进行性发展的中枢神经退行性疾病，是全世界最常见的痴呆症形式，约占所有痴呆症病例的 50%-70%。

世界卫生组织（WHO）预计 2030 年痴呆症患者总数将达到 8200 万，2050 年将达到 1.52 亿。我国 AD 患者已经超过 600 万人，预计到 2050 年患病人口将超过 2000 万，是世界上 AD 患病人口最多、增长速度最快的地区。AD 会使患者陷入失去记忆的烦恼，给患者、家庭、社会和医疗都带来沉重负担！

（来源：Pixabay）

长期以来，人们对于阿尔兹海默病的起源及发病机制进行了大量的研究，但是目前仍旧不清楚其中的病因，只有两种经典的假说，β 淀粉样蛋白以及 τ 蛋白假说广泛流传。然而长期以来，众多科学家及医药机构围绕 β 淀粉样蛋白以及 τ 蛋白假说进行了大量的药物研发，投入了数百亿美元的资金，却无一例外全部失败。这不经让人怀疑，阿尔兹海默病是否存在其他的发病机制？

近日，澳大利亚柯廷大学科廷医学院 David Groth 博士等人提出了关于阿尔兹海默病发生的新机制。他们认为，经典的应激反应通路 —— 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA）可能是大脑神经病变及阿尔兹海默病的核心驱动因素。

具体来说，David Groth 博士提出，人类年龄的增长以及慢性生活压力的积累会使 HPA 轴失调，糖皮质激素水平升高，小胶质细胞异常，诱发大脑慢性炎症及大脑神经毒性发生，最终导致阿尔兹海默病的发生。

该文章以 “Chronic stress and Alzheimer’s disease: the interplay between the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, genetics and microglia” 为题，发表在最新一期的 Biological Reviews 期刊上。

对于这一结论，本文通讯作者、科廷大学 David Groth 博士表示：“我们所知道的是，慢性压力确实会影响我们体内的许多生物途径。暴露于慢性压力与影响身体对这种压力的反应的途径之间存在密切的相互作用。这些通路中的基因变异会影响大脑免疫系统的行为方式，从而导致功能失调。在大脑中，这导致了正常大脑过程的慢性中断，增加了随后神经退化和最终痴呆症的风险。”

慢性压力与阿尔兹海默病密切相关

阿尔兹海默病是一种常见的慢性进行性神经退行性疾病，是全球最常见的痴呆症，患者往往表现为认知功能下降、行为异常，语言和身体能力下降以及最终死亡。

此前，人们在阿尔兹海默病患者大脑中观察的主要神经病理学特征就是 β 淀粉样蛋白的积累、τ 蛋白神经元纤维缠结、脑代谢减退、神经炎症以及神经元死亡。神经影像学的进展进一步揭示，上述神经病理学改变在患者出现临床症状前的几十年前就已经开始积累了。

随着阿尔兹海默病的临床试验持续失败，人们一直在尝试新的试验设计，针对无症状或早期认知障碍患者进行干预。因此，了解风险因素对于疾病进展的影响对于阿尔兹海默病干预的时机和有效性至关重要。

目前越来越多的证据表明，早年间的慢性社会心理压力是认知能力下降的重要风险因素，并且在促进阿尔兹海默病大脑病理学改变及退行性神经病变上发挥了重要作用。

一般情况下，当人体杏仁核检测到压力刺激时，会立即激活交感神经系统，促进肾上腺素的释放，产生 “战斗或逃跑” 的反应。而当长期处于压力刺激时，人体内的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）就会被激活，并促进一种糖皮质激素皮质醇的释放。

图 | 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA）

我们都知道，糖皮质激素的过度释放会引发一系列的不良反应，包括体重增加、免疫功能下降、抑郁、高血糖、高血压、骨质疏松、血脂异常、糖尿病等等。而皮质醇主要参与体内压力反应、葡萄糖代谢、炎症反应、心血管功能以及精神和情绪状态的改变。

HPA 轴和皮质醇水平的失调与许多疾病密切相关包括阿尔兹海默病，并且受年龄的影响。1978 年，Landfield 教授等人提出，慢性压力导致的皮质醇水平失调会促进大脑加速衰老。

虽然慢性压力、失调的 HPA 轴和认知能力下降之间的关联非常密切，但是这其中的分子机制此前并不清楚，糖皮质激素（包括皮质醇）水平的增加可能通过多种机制导致认知能力的下降，因为它与大脑萎缩、β 淀粉样蛋白、τ 蛋白的积累以及大脑中主要的免疫细胞小胶质细胞介导的神经炎症增加有关。

慢性压力诱导阿尔兹海默病背后的机制

全基因组关联研究（GWAS）发现，与阿尔兹海默病相关的基因中，60.5% 在小胶质细胞中表达。因此，更好地了解阿尔兹海默病患者大脑中小胶质细胞的功能对于推进阿尔兹海默病潜在疗法的进步不可或缺。

小胶质细胞是大脑中常驻的免疫细胞，参与吞噬及细胞因子和神经营养因子的生成，对于人类记忆的形成和大脑神经发生密切相关。此前，人们普遍认为，在阿尔兹海默病早期的过程中，小胶质细胞能够吞噬和清除 β 淀粉样蛋白。不过，随后的研究发现，小胶质细胞具有很强的异质性，具有 M1（促炎）和 M2（抗炎）2 种状态。

近年来，随着阿尔兹海默患者大脑 TSPO 神经影像的广泛研究，人们发现，阿尔兹海默病患者早期大脑中的小胶质细胞会随着 β 淀粉样蛋白活化，长期活化的小胶质细胞随后会诱导神经元纤维缠结以及认知下降。这些研究表明，小胶质细胞在促进 β 淀粉样蛋白和 τ 蛋白积累，推动认知功能下降方面发挥着关键作用。

（来源：Pixabay）

这些研究表明，改变小胶质细胞的功能是阿尔兹海默病患者大脑众多改变的基础。

而越来越多的证据表明，小胶质细胞的功能障碍与慢性压力密切相关，先前暴露于慢性压力是促使小胶质细胞发挥神经毒性功能的关键因素。

慢性神经炎症是神经退行性疾病的一个标志性特征，其中小胶质细胞不再能够有效清除 β 淀粉样蛋白或提供神经营养支持，而是产生神经毒性促炎细胞因子。

小鼠研究表明，暴露于长期慢性压力刺激后，小胶质细胞会释放大量的大脑炎症刺激因子，例如肿瘤坏死因子 -α 等。而这种炎性反应可以用个外源性糖皮质激素使用重现。同时，阻断糖皮质激素受体可以抑制促炎因子的释放。这意味着，小胶质细胞介导的神经炎性反应可能是通过糖皮质激素途径发生的。

这也印证了先前在重度抑郁症背景中提出的 “两次打击假说”，即早年经历的压力会导致小胶质细胞进入 “启动” 状态，导致神经毒性细胞因子的增加，并在生命后期暴露于二次刺激时改变结构造成更严重的小胶质细胞反应。

在此基础上，David Groth 博士等人提出了一种更完善的假设：阿尔兹海默病中的级联反应开始于 β 淀粉样蛋白的积累，然后是长期活化的小胶质细胞，这些小胶质细胞会驱动过度磷酸化 τ 蛋白的积累。而慢性压力或创伤会通过 HPA 轴以及糖皮质激素途径促使小胶质细胞长期活化并进入促炎阶段，而当暴露于 β 淀粉样蛋白的二次刺激时，释放大量的炎症因子并驱动磷酸化 τ 蛋白的积累，从而推进阿尔兹海默病的发生。

（来源：Pixabay）

总体而言，慢性压力越来越被认为是阿尔兹海默并中认知能力下降的危险因素。其中，HPA 轴和皮质醇分泌异常可能是介导慢性压力与阿尔兹海默病的桥梁。不过其中的具体机制尚未完全了解。本文中，David Groth 博士结合先前的研究提出了一种可能的机制，即慢性压力导致小胶质细胞过度活化进入促炎状态，在 β 淀粉样蛋白的刺激下，释放大量的炎症因子，驱动 τ 蛋白积累，推进阿尔兹海默病发生。

而当今社会，随着工作和生活节奏的加快，越来越大的生活压力不同程度的影响着每个人的身心健康。识别慢性应激与阿尔茨海默病之间关联的分子机制，以及识别可能导致这种关联易感性的遗传因素，可能有助于确定新的治疗靶点以及实施针对慢性应激管理的策略。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/brv.12750

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/w-iot062121.php