折戟路上的勇士！如何通过临床策略提升ADC成功率？
编者按
ADC药物的临床试验现状
抗体偶联药物(ADC)最初被设计利用抗体的精准特异性来靶向传递化疗药物，目的是提高治疗指数(致毒剂量与药物的有效剂量之比)。
不幸的是，到目前为止开发ADC最大的挑战是治疗指数比预期窄得多。在临床发展已停止的大约55个传统ADC中，至少有23个由于治疗指数窄而停用。狭窄的治疗窗口限制了所能达到的最大有效剂量，往往在ADC达到其最大有效剂量之前产生毒性效应。此外，这些毒性限制了病人可以耐受的给药周期的次数，并且常常导致skipped doses、剂量减少或研究中断。
在过去的20年里，批准了四个ADC。
2000年批准用于临床的第一个ADC是gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg; Pfizer; CD33靶向)治疗复发性急性髓系白血病。
2010年，gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg; Pfizer; CD33 t)从美国撤出。原因：一项验证性试验表明，与标准化疗相比，它的致命性毒性更高(5.8%对0.8%)。
2017年，gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg; Pfizer; CD33 targeted)被重新批准用于复发性/难治性急性髓系白血病，在第三阶段试验中采用了分步给药方案，降低了血清峰值浓度，提高了安全性，达到26%应答。这些临床数据表明，了解暴露、安全和疗效之间的关系在临床开发的重要性。
另外三个ADC是：
◆ brentuximab vedotin(Adcetris；西雅图遗传学公司；CD30靶向）
◆ inotuzumab ozogamicin(Besponsa; Pfizer; CD22靶向）被批准用于血液恶性肿瘤。
◆ trastuzumab emtansine(Kadcyla；Genentech；HER 2靶向)，被批准用于乳腺癌。在第二和第三阶段的研究中，接受ADC治疗的患者的有效率显著高于标准强化化疗的患者。
所有4种已获批准的ADC都显示了明确的临床益处；然而，每一种药物都报告了针对其细胞毒性弹头的毒性特征。
非靶点介导的细胞毒性药物，被正常组织中摄取，仍然是ADC面临的挑战，从而限制了其治疗指标。
虽然ADC中的IgG部分对于维持长半衰期、靶点结合，将药物内化至肿瘤细胞，都很重要，但它的大分子量对其有效地跨越血管壁，并通过肿瘤扩散，产生了一个物理屏障。这促使人们努力探索传统的IgGs的替代模式，包括抗体片段、替代支架、天然配体和小分子。
三种ADC使用较小的靶向结构域，现已进入临床。
PEN-221是一种以生长抑素受体2Pentarin (Tarveda Therapeutics) 肽与DM1偶联(NCT 02936323)。
PEN-866是一种小分子HSP90结合配体与SN 38偶联。（NCT 03221400)。
BT-1718是一种靶向基质金属蛋白酶14的双环肽，与DM1结合。（NCT 03486730)。
虽然小分子ADC已经被证明比完整的IgG更快地在组织中渗透和扩散，更快的清除可能会改善治疗指数，因为生物分布发生了根本的变化，从而改变了正常组织对完整的结合药物和释放药物的暴露。这些技术是否能改善临床治疗指标还有待观察。
新的临床研究及转化技术的应用
通过临床和转化策略使治疗指数最大化是ADC未来成功的关键。有几种方法可以考虑，包括但不限于改变给药方案和使用生物标志物来优化病人的选择，捕获早期反应信号，并告知潜在的联合治疗。这些方法对于最大限度地提高治疗指数和提供一种个性化的ADC治疗开发方法至关重要。
临床剂量方案
克服狭窄治疗指标的一种方法是通过分步给药改变给药时间表。分步给药计划可能有助于维持或增加剂量强度-这被认为是抗癌活性的主要驱动因素-同时降低峰值浓度。这种方法有可能降低血清浓度引起的最大毒性，延长接触时间，从而确保更多的癌细胞进入细胞周期并接触药物。这在传统的化疗药物中已经被证明是有效的。此外，gemtuzumab ozogamicin 或者 inotuzumab ozogamicin分次给药计划的成功也表明，同样的方法也适用于其他ADC。
事实上，对携带pyrrolobenzodiazepine (PBD)弹头的ADC进行的临床前研究表明，无论ADC是以单一剂量还是以每周分剂量的方式，体内药效和浓度曲线下面积都是相似的，但分馏剂量降低了药物的血浆浓度，从而降低了血清最大浓度所致的毒性。
生物分布研究
生物分布研究可以帮助确定肿瘤细胞以外的靶密度，并有可能了解靶点介导和非靶点介导的毒性。可能需要基于成像分析的人体生物分布研究，因为动物模型中的靶点表达可能不能反映人体内的分布情况 。
事实上，最近一项用锆-89标记的trastuzumab使用PET来评估HER 2状态，HER2在同一患者的转移灶中的表达具有很大的异质性。结合影像分析和氟脱氧葡萄糖(F18)标记的PET/CT成像，可以预测哪些患者将受益于HER2 ADC的治疗。
不幸的是，临床前模型并没有反映出，在复发和难治性疾病患者的多个转移灶中经常使用ADC治疗的靶点蛋白表达的异质性。
在一项研究中，还利用影像学分析来了解ADC的肿瘤分布。这项研究表明，未偶联的Lewis Y mab与calicheamine偶联的Lewis Y mab在肿瘤摄取方面存在显著差异。
然而，裸抗体与抗体偶联药物的剂量范围不同，并观察到非线性药动学，数据解释复杂。然而，研究结果表明，弹头与抗体偶联的过程可能会改变抗体的生物物理性质，从而影响抗体的生物分布。这些成像例子强调有机会更充分地了解患者在接受ADC治疗之前的靶点表达情况，并确定抗体与弹头结合后对其生物分布特性的潜在影响。
通过生物标志物选择病人
使用ADCs的患者选择策略以前主要集中在肿瘤细胞上的靶受体表达；然而，可以使用更全面的策略，包括与ADCs作用机制相关的标记，以提高成功的可能性。
ADC弹头敏感性相关的生物标记物，可以通过观察低剂量ADC的反应来改善治疗指数，而这反过来又可能扩大治疗指数。虽然已为某些化疗药物确定了这些类型的敏感标志物，但它们尚未用于患者的选择。
DNA损伤反应的生物标志物已用于DNA损伤修复抑制剂（如PARP抑制剂）的患者选择。类似地，对于引起DNA损伤的弹头，如拓扑异构酶抑制剂（Topi）和PBD二聚体，具有畸变的患者DNA损伤修复途径可能具有改进的反应，并且可能具有更广泛的治疗窗口。
虽然弹头敏感生物标记物尚未广泛用于患者的富集或预选，但可以通过组织活检和循环肿瘤DNA(CtDNA)的分析来评估DDR途径基因的异常，其中DDR基因包括在几个符合临床研究条件的基因组panel(临床实验室改进修正认证)中。使用ctDNA对评估对患者的侵袭性较小，研究表明ctDNA和肿瘤组织中的基因组图谱是一致的。除了对DDR的敏感性外，其他因素可能影响弹头对DNA损伤剂的敏感性。
与DNA损伤剂的生物标志物相比，微管抑制剂、微管蛋白异构体和高增殖指数可能对患者更敏感。在临床前研究中，使用anti-CD22 MMAE和CD-79b MMAE治疗，在高度增殖的B（(Ki-67 CD20 ）中比非增殖的B细胞(Ki-67- CD20 ）下降。
通过生物标志物捕获早期应答揭示应答的深度和持续时间
成功的ADC工程的另一个核心因素是能够及早捕捉响应信号，并有效地监测响应的深度和持续时间。ctDNA可以提供一种非侵入性的手段来监测肿瘤负荷的纵向变化和患者的突变情况。
生物标志物反应联合治疗
将ADC与免疫检查点抑制剂、T细胞激动剂和其他影响免疫反应的药物结合起来，有可能逆转肿瘤规避免疫监视的逃逸机制。
目前，约有36项试验与20例单独的ADC结合免疫肿瘤学(IO)治疗正在进行中，其中大多数是检查点抑制剂。对HER2转移性乳腺癌联合应用adotrastuzumab emtansine (T-DM1) 和atezolizumab治疗，虽然联合用药对治疗人群没有明显的临床疗效，但在通过生物标志物选择治疗亚群，产生临床获益。临床前证据表明，ADC可诱导免疫原性细胞死亡，当与免疫肿瘤疗法协同使用，可以起到协同抗肿瘤活性。
ADC和IO药物联合应用将改善临床活动的理论基础是，ADC治疗会改变肿瘤组织的炎症环境，具有抗肿瘤免疫反应的患者更有可能从联合治疗中获益。
为了评估ADC与IO药物联合应用的潜在益处，生物标志物可用于评估ADC单药治疗前后的TME。监测单一治疗后TME的变化可以帮助确定反应的标记物是否被上调，如T细胞浸润，程序性死亡受体1配体(PD-L1）升高。IFN-γ和IFNγ诱导因子参与T细胞的调节，免疫细胞在TME中的吸收。
肿瘤的突变负荷以及T细胞受体多样性和克隆扩展的变化也可以被评估，以确定ADC治疗是否释放肿瘤特异性的新抗原。这些变化可能有助于判断ADC是否能将“冷”TME转变为免疫上的“温热”TME。同时，与免疫反应激活相关的生物标记物可在外周血中进行评估。
对外周血和肿瘤组织中这些变化的评估，有助于更好地了解通过联合治疗提高ADC活力的潜力，并有助于确定最有可能成功的疾病适应症。未显示对检查点抑制剂和/或免疫原细胞死亡标志有反应的TME改变的患者，可考虑进行剂量调整和/或其他联合策略(例如T细胞激动剂、肿瘤病毒或肿瘤疫苗)。
结语
有80多个ADC处于临床发展的不同阶段。ADC靶向加细胞毒性的结合，仍然是一种癌症治疗非常有前景的方式，且有大量的投资来支持。
虽然ADC在肿瘤学中的最佳应用仍存在临床空白，但对这些药物在多种环境下的研究正在利用新技术来最大限度地提高药物的治疗指数。
临床开发战略将包括替代给药时间表和药物转化，以优化患者的选择，早期捕获反应信号，匹配生物标记物与弹头的作用机制，并评估潜在的联合疗法，以最大限度地提高ADC的治疗指数。通过将这些新技术和生物标志物选择策略相结合，ADC将处于有利的地位，为更广泛的患者群体提供临床利益。
参考文献及作者单位：
Steven Coats1, Marna Williams，Antibody–Drug Conjugates: Future Directions in Clinical and Translational Strategies to Improve the Therapeutic Index，Clin Cancer Res; 25(18) September 15, 2019。
Steven Coats, Research and Development Oncology,AstraZeneca, 1 MedImmune Way, Gaithersburg, MD 20878
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