不走寻常路！恒瑞BTK抑制剂开发策略探究
6月30日，恒瑞发布公告称，其子公司瑞石生物研制的SHR1459片用于原发性膜性肾病的临床试验申请获得国家药监局的批准。恒瑞在BTK抑制剂的临床研究上，并没有大力推进血液瘤开发，而是选择了与其他企业截然不同的策略与开发路径。除了膜性肾病，视神经脊髓炎也是所有BTK抑制剂中，仅SHR1459在开展的研究。
市场竞争变幻莫测、产品发展日新月异。为什么恒瑞选择了不同的BTK发展道路，背后又有哪些考虑？或许，我们可以借此窥探恒瑞BTK抑制剂开发战略以及创新药发展思路。
理论依据：适应症探索的立项源泉
膜性肾病是肾病综合征的重要病因。膜性肾病的发病机制主要是免疫复合物的沉积，包括：1）循环中的免疫复合物沉积；2）通过循环自身抗体对天然抗原的反应原位形成免疫复合物；3）与足细胞或肾小球基底膜结合的非天然（外源性）抗原原位形成免疫复合物。
恶性肿瘤、全身性自身免疫疾病或使用非甾体抗炎药等药物是可以确定的患者潜在病因，例如感染、系统性红斑狼疮继发性膜性肾病或接受酶替代疗法治疗遗传性酶缺乏病（如庞贝氏病或法布里病）受试者中发生的罕见发生肾病综合征等，这些统称为继发性膜性肾病，对应上述发病机制1和3。70%的患者无法确认发病的根本原因，被归为原发性（特发性）膜性肾病 (MN)；文献显示，原发性膜性肾病已成为中国继IgA肾病(IgAN)后第二常见和多发的原发性肾小球疾病[1]。
原发性膜性肾病中，70%-75%的患者体内存在抗PLA2R (aPLA2Rab) 抗体，2%-5%的患者体内发现抗血小板反应蛋白1型结构域7A (THSD7A) 抗体 [2]。M型磷脂酶A2受体 (PLA2R)是2009年发现的MN主要靶点，极大地推进了MN的基础和临床研究。尽管存在一定争议，但是，aPLA2Rab在MN患者中确实具有高度特异性，已经成为MN诊断、预后和治疗的有效标志物。
PLA2R是哺乳动物甘露糖受体的4个成员之一，尽管该受体在人足细胞以及中性粒细胞和肺泡II型上皮细胞中高度表达，但针对PLA2R的自身抗体仅诱导肾病综合征，而不会对其他器官造成明显损害。在肺组织中，PLA2R或微生物被内吞和呈递，触发气道驻留、抗原呈递细胞（APC）成熟，激活的APC可以依次刺激和激活T细胞，然后激活B细胞。浆细胞在循环中分泌并释放自身抗体，抗PLA2R抗体在肾小球中积累是导致肾脏损害和MN的发病机理。
尽管单独评估抗PLA2R抗体可能无法捕捉原发性MN患者中发生的全部机体免疫反应，但是，考虑到抗PLA2R抗体的假定致病作用和B细胞耗竭疗法表现出的治疗功效。阻断B细胞成熟、分化特别是PLA2R特异性记忆B细胞的生产，或许对膜性肾病也是有益的治疗途径。
B细胞激活和抑制以及不同B细胞亚群对循环抗PLA2R抗体波动的影响（参考文献4）
BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、分化与凋亡，参与B细胞成熟并产生抗体。因此，抑制BTK信号通路，能够阻断B细胞介导的多个下游信号传导以及细胞因子和致病性自身抗体（主要为PLA2R抗体）的释放。
当然，理论上的可行性只是其中一个因素，相信恒瑞在内部也进行了相关的验证和临床前体内外试验，成为其布局该适应症的重要依据。
优势和潜力：适应症选择的决策考量
然而，对于恒瑞BTK抑制剂SHR1459的临床开发选择，或许更多的是基于市场竞争的考虑。首先，国内目前已经有3款BTK抑制剂上市，而且适应症几乎相同；即使在项目立项前期，恒瑞也应该看到了速度差距。其次，尽管阿卡替尼和泽布替尼已在多个适应症中显示出非劣或优势潜力，BTK的国内外市场却依据掌握在依布替尼手中。因此，恒瑞如果继续在相关适应症布局，无疑将面临更加惨烈的竞争压力。毕竟BTK非PD-1，市场容量也是需要考虑的问题，即使手握优势销售资源的恒瑞，或许也不会将“头破血流”的竞争领域作为最优级。
当然，血液瘤领域恒瑞也并未放弃。不过，BTK抑制剂国内布局企业较多，随着一代、二代、PROTAC产品相继上市和开发加速，SHR1459能否保持临床优势需要高额投入验证。
注：部分药物和代表性适应症
在不具备速度优势的前提下，新适应症的拓展，将成为新的选择。相较于BTK抑制剂集中适应症的激烈竞争，膜性肾病却急需更多的创新药。特别是膜性肾病已经成为中国第二常见和多发的原发性肾小球疾病，虽然补体系统药物和CD20抗体也能为膜性肾病提供潜在治疗获益，但是更多的都是非口服药物。因此，BTK抑制的口服便捷性，无疑将成为患者选择的一个重要因素。
此外，肿瘤是恒瑞创新药的优势领域。不过，随着海曲泊帕的上市，SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂的申请上市，以及更多的临床非肿瘤产品的创新药布局，恒瑞或许也在向更广泛的创新领域出发。因此，非肿瘤领域的临床药物适应症拓展也是不错的选择，尤其是经过安全性考验的产品。
总结
赛诺菲的Tolebrutinib在多发性硬化症上的临床进展，为BTK抑制剂适应症拓展打开了新的局面并树立榜样。当然，跟随式的适应症拓展，风险固然较低；但是，BTK抑制剂在血液瘤中的市场表现和竞争趋势是否会再次重现，恐怕也需要交给时间来验证。
恒瑞医药拓展膜性肾病，包括开展视神经脊髓炎适应症研究，都是BTK抑制剂领域的首创。SHR1459能否在这些领域取得胜利尚不可而知，但可以肯定的是，恒瑞将面临相较于其他BTK抑制剂更高的开发风险。如果，恒瑞的BTK抑制剂开发策略是纯粹的研发驱动，那么其创新药开发战略选择、勇气和胆魄，令人敬佩；或许，这也是我们应该具备的创新药开发素质。
[1] 李媛，焦军东. PLA2R1 相关性特发性膜性肾病的诊治进展. 中国中西医结合肾病杂志，2019：20（1）,93; 张晓凤等，原发性膜性肾病诊治研究进展. 中国中西医结合肾病杂志，21（5）:459；谢琼虹，原发性膜性肾病（PMN）的诊治进展. 复旦学报（医学版）：2020，474），615
[2] Anne-Els van de Logt, Et al. The anti-PLA2R antibody in membranous nephropathy: what we know and what remains a decade after its discovery. Kidney International (2019):1-11
[3] Ronco, P. & Debiec, H. Nat. Rev. Nephrol. 8, 203–213 (2012)
[4]Paolo Cravedi,et al. Immune-Monitoring Disease Activity in Primary Membranous Nephropathy. Frontiers in Medicine, 2019,6:1-11