Cell重磅解读！肥胖损伤免疫细胞功能并加速肿瘤生长的分子机制！
肥胖与十几种不同类型的癌症风险增加有关，同时也与患者的预后和生存率下降直接相关。多年来，科学家们已经识别出驱动肿瘤生长的肥胖相关的过程，比如代谢改变和慢性炎症等，但他们并未详细阐明肥胖和癌症之间的具体相互作用。近日，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭开了这一谜题，研究者发现，肥胖会促进癌细胞在争夺能量的战斗中战胜杀死肿瘤的免疫细胞。
研究者表示，高脂肪饮食会降低肿瘤中的CD8+ T细胞的数量和抗肿瘤活性，之所以出现这种情况，是因为癌细胞为了应对脂肪供应的增加而重编程自身的代谢，从而更好地吞噬富含能量的脂肪分子，并剥夺了T细胞的燃料，并能加速肿瘤的生长。研究者Marcia Haigis说道，将相同的肿瘤放在肥胖和非肥胖的环境中，就能够揭示癌细胞会应对高脂肪饮食而对其细胞代谢重新布线；相关研究结果表明，在某种环境中可能有效的疗法或许在另一种环境中不那么有效，鉴于目前肥胖在人群中的流行，或许就需要科学家们进一步研究理解了。阻断脂肪相关的代谢重编程或能明显减少高脂肪饮食的小鼠机体的肿瘤体积，由于CD8+ T细胞是免疫疗法激活宿主机体免疫系统抵御癌症的主要武器，本文研究中，研究人员提出了改进此类疗法的新型策略。癌症免疫疗法能给癌症患者的生活产生巨大影响，但并非每名患者都能获益。如今研究人员知道随着肥胖改变，T细胞和肿瘤细胞之间存在着新陈代谢的拉锯战， 本文研究或许就提供了探索这种相互作用的路线图，这或能帮助我们开始以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法的作用机制。
图片来源：Ringel et al, 2020
文章中，研究人员调查了肥胖对不同类型癌症小鼠模型的影响，包括结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌等。他们给予小鼠正常或高脂肪饮食，随后观察肿瘤微环境中存在的不同细胞类型和分子类型。研究者发现，相比正常饮食的动物而言，肿瘤在高脂肪饮食的动物中生长速度更快，但这仅会在具有免疫原性的癌症类型中发生，这些癌症类型中往往含有高水平的免疫细胞，而且更容易被免疫系统所识别，且易于引起免疫反应。实验结果表明，饮食相关的肿瘤生长差异会特异性地依赖于CD8+ T细胞的活性，而这种免疫细胞能靶向杀灭癌细胞，如果CD8+ T细胞能通过实验性方法在小鼠体内被消除，饮食或许就不会影响肿瘤的生长。
实验结果显示，高脂肪饮食会减少肿瘤微环境中CD8+ T细胞的存在（并非机体其它部位）。那些残留在肿瘤中的细胞似乎不那么强壮，其分裂较为缓慢而且存在活性降低的标志，但当这些细胞被分离出来并在实验室中进行生长时，其却具有正常的活性，这就表明，肿瘤中的某些东西损害了这些细胞的功能。此外研究者还发现，在肥胖动物中，肿瘤微环境中的关键游离脂肪酸或会被消耗殆尽，而游离脂肪酸是主要的细胞燃料来源，即使身体其它部位的脂肪含量丰富也是如此。这些研究线索或能帮助研究人员绘制出一份全面的图谱来阐明在正常和高脂肪饮食状况下肿瘤中不同类型细胞的代谢特性。
癌细胞或会根据脂肪供应的变化来进行调整，在高脂肪饮食状况下，癌细胞能重编程自身的代谢来增加脂肪的摄入和利用，而CD8+ T细胞则不会，这最终会提出肿瘤微环境中的某些脂肪酸，从而使T细胞对这种基本燃料感到饥饿。研究者Ringel说道，脂肪酸的反常消耗是这项研究最令人惊讶的发现之一，肥胖和全身代谢会改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，而研究人员绘制出的代谢图谱或能帮助科学家们更好地解析这些过程。这项研究中，研究人员通过利用包括单细胞基因表达分析等多种不同的技术识别出了肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞中发生的应对代谢通路的多种饮食相关的改变。其中值得关注的是PHD3，该蛋白质在正常细胞中已经被证明是过度脂肪代谢的一种制动器，相比在正常环境下，在肥胖环境下癌细胞中的PHD3的表达量会明显下降，当研究人员驱动肿瘤细胞过量表达PHD时，他们发现，这或许会减少肥胖小鼠体内肿瘤摄取脂肪的能力，同时还能恢复肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。
增加PHD3的表达在很大程度上会逆转高脂肪饮食对肿瘤中免疫细胞功能的负面效应，而相比携带低水平PHD3的肿瘤而言，携带高水平PHD3的肿瘤在肥胖小鼠体内生长较为缓慢，这或许就是CD8+ T细胞活性增加的直接结果，在缺失CD8+ T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤的生长并不会被PHD3表达的差异所影响。研究者还分析了人类肿瘤数据库，结果发现，低水平PHD3的表达与免疫学上的“冷”肿瘤（免疫细胞数量较少）直接相关，这或许就表明，肿瘤的脂肪代谢在人类疾病发病过程中扮演着关键角色，而肥胖也会降低多种癌症类型的抗肿瘤免疫力。研究者Sharpe说道，CD8+ T细胞是多种有前景的癌症疗法的核心焦点，包括疫苗和诸如CAR-T等细胞疗法等，这些方法需要T细胞拥有足够的能量来杀灭癌细胞，但同时研究人员并不希望肿瘤能有燃料进行生长，如今他们获得了全面的数据来研究这种动态学变化并识别出能阻断T细胞发挥功能的机制。
本文研究结果或能帮助科学家们更好地理解肥胖影响癌症的分子机制以及患者的代谢如何影响疗法的预后。尽管判断PHD3作为最好的治疗性靶点还为时尚早，但相关研究发现或能帮助研究人员通过利用癌细胞的代谢易感性来抵御癌症。研究人员非常有兴趣识别特殊的通路来被他们用来作为潜在的靶点开发抑制癌症生长，并增加宿主机体免疫抗肿瘤功能，本文研究提供了一种高分辨率的代谢图谱从而深挖肥胖和肿瘤免疫学之间的关联、以及免疫细胞与肿瘤细胞之间的竞争机制，或许还要其它类型的细胞参与了其中，当然这还需要科学家们进一步研究探索才能够阐明。
参考资料：
【1】Alison E.Ringel，Jefte M.Drijvers，Gregory J.Baker， et al. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity， Cell (2020). DOI：10.1016/j.cell.2020.11.009
【2】Obesity impairs immune cell function， accelerates tumor growth
by Harvard Medical School