MET外显子14（METex14）跳跃突变会在患者群体中导致一种特别具有侵袭性的非小细胞肺癌，这些患者通常是老年人，面临着临床预后不良和迫切需要新的治疗选择。2020年8月25日，德国默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，美国FDA已接受口服MET抑制剂tepotinib的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格。适应症为治疗存在METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
商品名：Tepmetko
通用名：tepotinib
靶点：MET
厂家：Merck KGaA（默克）
美国首次获批：未获批
中国首次获批：未获批
获批适应症（日本获批）：用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
规格：250mg/片
推荐剂量：每日500mg，每日一次，口服
此前，日本厚生劳动省已批准了tepotinib上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。此次，FDA授予优先审查是基于VISION研究的II期临床数据（NCT02864992）。该研究将患有METex14跳跃突变的患者纳入A队列，MET扩增的患者纳入B队列，目前正在招募具有METex14跳跃突变的患者作为队列C，对来自A队列的研究结果进行验证性分析。在该研究中，患者口服tepotinib治疗，每天一次，剂量为500mg，每21天为治疗周期，直到出现不可接受的毒性反应或病情进展。研究的主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率（ORR），并在3个患者队列中进行了评估：液体活检和/或组织活检评估的肿瘤（n=33）、液体活检评估的肿瘤（n=66）和组织活检评估的肿瘤（n=60）。次要终点是研究者评估的ORR、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。截至2020年1月，共有152例患者接受了tepotinib治疗，其中99例患者的疗效可评估。在数据截止时，152例安全人群中的60例患者和99例有效人群中的22例患者仍在接受治疗。入组患者的人群特征为：中位年龄为74岁，75%的患者为白人，54%的患者为男性；大多数患者（77%）ECOG评分为1；此外，半数患者有吸烟史；对于晚期或转移性疾病，43%、34%和23%的患者分别接受了0、1或至少2个既往治疗线数。研究数据显示：由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）在液体活检队列为48.5%（95%，可信区间：36.0%-61.1%），而在组织活检队列为50.0%（95%，可信区间：36.8%-63.2%）。在联合活检队列中，ORR最高，为55.6% （95%，可信区间：45.2%-65.5%）。中位反应持续时间（DOR）为14.0个月（95%，可信区间：9.7-18.3），疾病控制率（DCR）为72.7% （95%，可信区间：62.9 -81.2%）。由研究者评估的ORRs在液体活检队列中为56.1%（95%，可信区间：43.3%-68.3%），组织活检队列为61.7%（95%，可信区间：48.2%-73.9%）。在液体活检队列中，独立审查委员会（IRC） VS 研究者评估的中位DOR为9.9个月【95%，可信区间：7.2-NE（无法评估）】 VS 14.0个月（95%，可信区间：7.3-NE）；DCRs为65.2%（95%，可信区间：52.4%-76.5%） VS 69.7%（95%，可信区间：57.1%-80.4%）。在组织活检队列中，独立审查委员会（IRC） VS 研究者评估的中位DOR为15.7个月【95%，可信区间：9.7-NE（无法评估）】 VS 16.4个月（95%，可信区间：9.7-NE）；DCRs为68.3%（95%，可信区间：55.0%-79.7%） VS 78.3%（95%，可信区间：65.8%-87.9%）。值得注意的是，大多数的（89%）患者在接受tepotinib治疗后肿瘤缩小。此外，无论以前的治疗线的数量如何，都有类似的临床反应。
在联合活检队列中，独立审查委员会（IRC） VS 研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为8.5个月（95%，可信区间：6.7-11.0） VS 8.6个月（95%，可信区间：6.7-11.2）。刚接受液体活检的患者中位PFS为8.5个月（95%，可信区间：5.1-11.0），而刚接受组织活检的患者中位PFS为11.0个月（95%，可信区间：5.7-17.1）。联合活检队列 VS 液体活检队列 VS 组织活检队列的中位OS为17.1个月（95%，可信区间：12.0-26.8） VS 15.8个月（95%，可信区间：9.5-NE） VS 22.3个月（95%，可信区间：15.3-NE）。脑转移患者在基线时（n=11）的结果与整个患者群体的结果相似。在这个亚组中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为54.5%（95%，可信区间：23.4%-83.3%），中位DOR为9.5个月（95%，可信区间：6.6-NE），中位PFS为10.9个月（95%，可信区间：0.8-NE）。最常见的与治疗相关的所有等级不良反应包括外周水肿（63.2%）、恶心（25.7%）、腹泻（21.7%）、血肌酐升高（17.8%）、血白蛋白减少（15.8%）、淀粉酶升高（11.2%）。最常见的与治疗相关的3级不良反应包括外周水肿（7.2%）、淀粉酶升高（2.7%）、血白蛋白减少（2.0%）、恶心（0.7%）、腹泻（0.7%）、血肌酐升高（0.7%）。27.6%的患者报告了3级或3级以上的不良反应；这些不良反应事件导致32.9%的患者减少剂量，11.2%的患者停药。Tepotinib在治疗MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中显示了良好的临床反应，且安全。希望能尽快通过审查，早日带来新的治疗选择！
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