轻中度阿尔茨海默病 这一新药有望出圈？
阿尔茨海默病药物的研发称得上是各大药企的“噩梦”，纷纷败北。甘露寡糖二酸（GV-971）是一种或可改善阿尔茨海默病患者认知的新药。2020年9月，发表在《Alzheimers Res Ther》的在中国进行的II期临床研究显示，对于轻中度阿尔茨海默病患者，GV-971安全且耐受性良好。
在全球范围内，大约3560万人患有痴呆症，预计到2030年这一数字将加倍，2050年将超过3倍。2010年阿尔茨海默病患病人数估计为569万，发病率为6.25例/1000人-年。
目前已有的阿尔茨海默病药物，毫无例外都靶向了阿尔茨海默病病理生理过程中涉及到的神经递质途径。诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（美金刚）可稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能和行为能力的下降，但不会减缓病理进展速度。
阿尔茨海默病的特征有老年斑块、神经纤维缠结、反应性星形细胞增生和神经元变性丢失，其中，老年斑的主要组成物质为β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集。尽管临床需求迫切，但在过去10年中，针对淀粉样沉积物和Tau蛋白等靶点的改善病情的药物均以失败告终，未能证明临床相关疗效。
据报道，β-淀粉样蛋白某些关键氨基酸残基和特定结构域，在其聚集中发挥着重要和独特的作用。从海藻中提取的海洋寡糖类分子GV-971，通过靶向β-淀粉样蛋白多个位点抑制Aβ聚集，并使Aβ聚集体解聚为无毒单体。此外，GV-971还可通过调节肠道菌群失衡，重塑机体免疫稳态，进而减轻脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默病进展。据报道，在体外和转基因阿尔茨海默病小鼠模型中，这些作用能保护突触的完整性，改善认知。
发表在《Alzheimers Res Ther》的该项II期临床研究，报告了轻中度阿尔茨海默病患者使用GV-971胶囊的最佳剂量、疗效和安全性结果。
该为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，于2011年10月24日～2013年7月10日在中国进行。
有一个4周的筛查/洗脱期，随后是24周的治疗。按照1：1：1的比例随机分组患者，治疗期分别接受GV-971 900mg、600mg或安慰剂胶囊。
主要结局指标是从基线到24周时ADAS-cog12评分评估的认知改善。次要疗效结局指标包括治疗24周结束时，与基线相比，CIBIC-Plus、ADCS-ADL和NPI的变化。亚组研究是评估通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描测量的脑葡萄糖代谢的变化。
结果显示，与安慰剂组（N=83，变化-1.45）相比，GV-971 600mg组（N=76）和GV-971 900mg组（n=83）ADAS-cog12评分变化分别为-1.39（P=0.89）和-2.58（p=0.30）。
根据Cibic-Plus评估的治疗应答者，GV-971 900mg组高于安慰剂组（92.77% vs 79.52%，P＜0.05）。在左楔前叶、右后扣带回、双侧海马和双侧下眼眶额叶，与安慰剂相比，GV-971 900mg亚组表现出对葡萄糖的脑代谢率下降更低，未校正p=0.05。
治疗相关的AEs率分别为5.9%、14.3%和3.5%。
由此，作者认为，GV-971安全且耐受性良好。III期临床研究应选用GV-971 900mg。
研究表明，GV-971穿过血脑屏障，似乎具有良好的耐受性。在健康志愿者中进行的I期研究，可以在血液中检测到该化合物。性别和年龄对GV-971的药代动力学（PK）曲线没有影响。
在本II期研究中，与安慰剂相比，轻中度阿尔茨海默病患者口服GV-971 600mg或900 mg/日24周，对主要终点没有任何显著积极影响。然而，试验结果提供了有关GV-971临床疗效的有用信息。
阿尔茨海默病的临床特征是进行性认知障碍，与大脑葡萄糖代谢受损有关。事实上，大脑葡萄糖代谢降低发生在阿尔茨海默病早期，其程度和形态与症状严重程度相关。该项研究在仅分别纳入7、9和9名受试者的3个亚组中发现，GV-971可以减缓几个相关脑区的葡萄糖代谢损伤。考虑到为探索性，提示GV-971对阿尔茨海默病影响大脑区域神经元功能的影响并不只是代偿。
上述研究显示，GV-971治疗安全且耐受良好。大多数不良事件为感染、胃肠疾病或神经系统疾病。此外，与安慰剂组相比，GV-971组未发现上述任何一种不良事件发生率升高。
虽然主要结局指标没有达到统计学显著性，但该项II期研究仍提供了有用信息。
首先，该项研究建议，未来进行III期临床研究时，GV-971的给药剂量应为900mg/日。其次，安慰剂和900mg组之间ADAScog变化没有差异表明。在未来，试验持续时间应超过24周，以全面评估GV-971的疗效。
根据该II期研究结果，未来进行III GV-971临床研究或可将ADAS-cog12评分自基线降低至少1.4，与可变性信息一起，可以转换为效应值（δ/δ）为0.23。假设为双臂设计（安慰剂vs GV-971 900mg），如此III期研究可以按照315名受试者/组进行，80%的效力可以检测治疗36周时GV-971和安慰剂组变化的差异，双面α水平为0.05。
总之，该II期试验提供了GV-971安全且耐受性良好的证据，决定对GV-971进行III期临床试验，选择剂量为900 mg。
（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2020 Sep 14;12(1):110.
A phase II randomized trial of sodium oligomannate in Alzheimer's dementia
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32928279/