“美”那么简单！解密医美面部注射填充剂的今生前世
作者：西班牙英诺皮肤世家，虹崧集团 郭家宏、张翌
随着年龄增长，皮肤难免会出现松弛、皱纹以及面部型轮廓衰老等问题。注射填充是日常生活常见的轻医美项目中的一种，可通过将生物材料或人工合成的具有良好生物相容性的材料注射至真皮层或皮下，达到减少皮肤褶皱或塑型的效果。发展至今，注射填充类材料已经历了3次变革。
第1代填充类产品——胶原蛋白类填充剂
牛胶原蛋白作为软组织填充的历史可追溯至1980年代初期。由于胶原蛋白的高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞活性等特性，在面部美容中产生保湿滋润、紧肤平皱、修复肌肤和恢复弹性等优点。
1、保湿滋润：
胶原蛋白的三螺旋结构有利于牢牢锁住水分和营养，其内含的羟脯氨酸和丝氨酸是天然的保湿因子，有利于防止水分流失，保湿滋润；
2、紧肤平皱：
胶原蛋白通过表皮进入真皮层组织后，能迅速填补局部塌陷，改善松弛的皮肤，减少深皱纹、平复细纹；
3、修复组织与回复弹性：
胶原蛋白填充产品注射到皮下或真皮组织中，逐渐生成的新生组织与周围正常皮肤共同协调，与弹力纤维合力构成网状支撑体，增强皮肤弹性，增加组织容量，同时又可诱导自身胶原再生，达到填充除皱的功效。
由于牛胶原蛋白致敏风险高，市场上逐渐出现重组人源胶原、猪胶原填充剂产品，但仍存在潜在过敏反应。2010年初各大企业先后宣布停产胶原蛋白填充剂，目前市面上存在的大多是以复合型为主。
第2代填充类产品——玻尿酸类填充剂
玻尿酸，又称透明质酸，最早是从牛眼玻璃体中提取的物质，拥有良好的生物相容性和粘弹性，能够保持皮肤的水分、丰满度和弹性。人工注射透明质酸可以借由其粘弹性和塑形功能，同时实现补水保湿、消除皱纹以及修饰面部的效果。玻尿酸填充物是目前使用最为广泛的填充物。统观国内外50多种透明质酸类填充注射产品，主要依据制备工艺、分子量大小和维持时间进行分类。
1、按照制备工艺
透明质酸类填充注射产品可分为单相玻尿酸和双相玻尿酸，单相玻尿酸是通过研磨法将玻尿酸凝胶研磨成质地平滑、细腻的凝胶状，完全不加其它液体，是属于完全交联的玻尿酸凝胶；双相玻尿酸是通过筛分法，把凝胶块筛成颗粒状，并通过加入适量非交联的玻尿酸来增加它的润滑性。单相玻尿酸具有更好的支撑性，多应用于塑形和深层除皱；双相玻尿酸大多用于浅表除皱。在实际应用中，也可两种结合使用，以达到更好的效果。
2、按照分子量大小
透明质酸类填充注射产品可分为大分子玻尿酸、中分子玻尿酸和小分子玻尿酸。大分子玻尿酸质地最硬，维持时间最长，若将其注射在皮脂层较薄的区域，就会很容易出现僵硬、凹凸不平的现象。因此，大分子玻尿酸最适合轮廓塑形，如隆胸丰臀、隆鼻、隆下巴等。中分子玻尿酸质地相对柔软，适合软组织填充和去除深度皱纹。此外，大分子玻尿酸和中分子玻尿酸都适合隆鼻以及隆下巴，只不过大分子玻尿酸更能塑造明显的轮廓感，而中分子效果相对柔和。小分子玻尿酸质地最柔软，因此最适合于精细部位的填充以及去除浅表皱纹，并可适用于全脸的真皮层注射，能补充真皮层缺失的水分，以及修复受损肌肤，起保湿嫩肤的功效。
3、按照维持时间
透明质酸类填充注射产品可分为短效玻尿酸和长效玻尿酸，短效玻尿酸注射产品一般在2到3个月内代谢完成，注射频次高，而长效玻尿酸可以维持6-12个月。
第3代填充类产品——聚合物填充剂
第三代皮肤填充类产品是合成的聚合物填充物，常用的有聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、羟基磷灰石（HAP）等微球。
1、聚乳酸
聚乳酸（PLA）最初是由法国化学家在1954年用α-羟基酸合成的。聚乳酸具有很好的生物降解性能，在体内6个月后就会降解为乳酸，并通过水解缓慢降解成CO2和H2O排出体外。
通过组织免疫组化染色，如图1所示，随着PLA微球在体内注射时间的延长，聚乳酸逐渐降解成乳酸并刺激宿主的免疫反应，吸引皮下大量的巨噬细胞和其他免疫细胞，从而产生趋化因子和细胞因子，导致成纤维细胞的增殖及其肌成纤维细胞的分化，合成的胶原蛋白含量逐渐增加。
图1 PLA填充产品植入后的组织中I型胶原的免疫组化染色结果。
A：注射4周；B：注射8周；C：注射12周；D：注射20周
2、聚己内酯
聚己内酯（PCL），是一种具有良好的生物相容性、生物可降解性和生物可吸收性的材料。与聚乳酸（PLA）相比，PCL具有更缓慢的降解速度，因此维持时间更长。通过组织学测试观察发现，如图2所示，将含有PCL微球的填充剂在皮下或深层注射8周后，就能发现有细长的绿色及黄色的III型胶原形成；随着注射时间的延长，相对成熟的具有较粗的红色和橙黄色的I型胶原形成。到第24周时可以明显发现胶原纤维的表达变得更为致密和规则。由于PCL微球的降解时间更长，因此在注射过程中要注意注射位置以及注射量。比如产品不适用于皮下脂肪区域，在嘴唇、眼睑、眉间等较薄皮肤位置处注射时要严格注意注射量。总的来说，PCL微球注射后的不良反应主要是结节或者肿胀现象，但发生率低于2‰。
图2 PCL填充剂注射后的组织学现象，绿色箭头处指的就是胶原纤维
3、羟基磷灰石
羟基磷灰石（HAP），作为人体和动物骨骼的主要无机成分，其代谢物是人体内常见的钙离子和磷酸盐离子，具有良好的生物相容性。美国FDA于2006年底批准羟基磷灰石可应用于中面部皱纹（如鼻唇沟）以及晚期艾滋病患者的面部萎缩。将羟基磷灰石微球混合于凝胶载体内，注入皮下或深层后，凝胶载体在3-6个月后被机体吸收。在此过程中，HAP微球形成支架，可支撑成纤维细胞在其表面生长，并逐渐替代原来的载体，同时产生胶原纤维，如图3所示。此外，胶原纤维和新生成的胶原基质可以共同将HAP微球锚定在原位，阻碍其迁移。
图3 羟基磷灰石的宿主反应
HAP在软组织中注射后的并发症比较轻微，最常见的有轻度疼痛、红斑、瘀斑等。另外，若注射在骨或骨膜表面时，可能会刺激骨质增生，因此HAP类产品尽量避免在软组织以外部位填充。
4、聚甲基丙烯酸甲酯
聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），具有良好的生物安全性以及稳定性。PMMA微球产品分别在2006 年和 2015 年经 FDA 批准应用于鼻唇沟和中到重度的痤疮瘢痕修复。经皮下注射后，PMMA微球刺激宿主的免疫反应，从而促进胶原组织的沉积。和上述3种微球材料相比，PMMA微球在体内不可降解，因此具有永久性的治疗效果。
PMMA微球类产品常见的不良反应类型主要有皮肤发红、瘀斑、结节、串珠、瘢痕形成及迟发型肉芽肿。PMMA微球作为永久型填充剂，虽然具有更好的填充效果，但是往往伴随着更大的应用风险，更易引起并发症且处理方法更难。因此，在注射含有PMMA微球的产品时需要格外注意注射位置以及注射量。
聚合物填充物通过刺激胶原蛋白再生而达到长期填充的效果。与胶原蛋白、玻尿酸类产品相比，微球类产品在体内降解缓慢甚至不发生降解，因此填充时间长达2-3年，即称童颜针。
此类产品通过长期填充并刺激胶原蛋白再生，可以从根本上缓解皮肤松弛、凹陷等问题，但不可避免的也会产生如红肿、结节等轻微不良反应。更严重的，由于注射不当会导致血管堵塞、组织坏死等问题，虽然罕见但是却异常危险。
因此，我们在选择童颜针产品时要保持清醒，谨慎选择，并寻找正规的医疗机构进行注射。
审稿专家：上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院 朱全刚
以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！