抗体药物小贴士-Inotuzumab ozogamicin

名称和别名Inotuzumab ozogamicin; CMC-544; PF-5208773; WAY-207294商品名Besponsa™获批时间2017/8/17 FDA；适应症成人复发性及难治性前体B细胞淋巴细胞白血病（ALL）开发公司Pfizer抗体类型人源化IgG4抗体偶联药物靶点信息CD22作用机制Besponsa是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向CD22的单克隆抗体与一种细胞毒制剂卡奇霉素（calicheamicin）偶联而成。CD22是在癌细胞上发现的一种细胞表面抗原，存在于几乎所有的B-ALL患者中。Besponsa靶向结合恶性B细胞表面的CD22抗原后内化进入胞内，释放出细胞毒制剂卡奇霉素，摧毁癌细胞。给药方式IV推荐剂量Besponsa建议给药3-4周的周期。对于第一个周期，建议的总剂量为每周期1.8mg/m2，在第1天（0.8mg/m2)，第8天（0.5mg/m2)和第15天（0.5mg/m2)分批给药。 对于后续循环，建议的总剂量为1.5mg/m2每周期，在第1、8和15天以0.5mg/m2剂量给药。对于进行造血干细胞移植（HSCT）的患者，建议的治疗时间为2周期；对于不进行HSCT的患者，可能需要附加治疗周期（最多6个）。如果3个周期后没有反应，应停止治疗。药代动力学Cmax=308ng/ml, 每周期平均AUC=100000ng.h/ml, 在第4个治疗周期达到稳态血药浓度。总的中心分布量约为12L; 稳态下清除率为0.0333 L/h, 半衰期为12.3天。临床试验这项批准主要依据关键性III期研究INO-VATE ALL（又名Study 1022）的积极数据。该研究是一项开放标签、随机III期研究，在326例复发或难治性CD22阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中开展，评估了inotuzumab ozogamicin相对于研究者选择的化疗方案的疗效和安全性。INO-VATE ALL研究有2个独立的主要终点：有或无血液学缓解的完全应答（CR），总生存期（OS）。数据显示，与化疗相比，inotuzumab ozogamicin显著提高了完全应答率（80.7% [95% CI, 72%-88%] vs. 29.4% [95% CI, 21%-39%], P＜0.001），达到了研究的首个主要终点。同时，与化疗相比，inotuzumab ozogamicin也显著延长了无进展生存期（HR: 0.45 [97.5% CI, 0.34-0.61], P＜0.001; 中位PFS：5.0个月 vs. 1.8个月）。在研究的第二个主要终点（总生存期，OS），与化疗组相比，inotuzumab ozogamicin治疗组表现出强的较长OS趋势，但未达到统计学显著差异（p＜0.0104；HR: 0.77 [97.5% CI, 0.58-1.03], one-sided P=0.0203; 中位OS：7.7个月[95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7个月[95% CI, 4.9-8.3]）。inotuzumab ozogamicin治疗组2年生存率为23%（95% CI, 16%‒30%），化疗组2年生存率为10%（95% CI, 5%‒16%）。此外，与化疗组相比，inotuzumab ozogamicin治疗组也实现了较高的微小残留病（MRD）阴性率（78.4% [95% CI, 68%-87%] vs. 28.1% [95% CI, 14%-47%]，p＜0.001）以及较长的反应持续时间（DOR：4.6个月[95% CI, 3.9-5.4; HR: 0.55] vs.  3.1个月[95% CI, 1.4-4.9; HR: 0.55]，p＜0.034），并有更高比例的患者继续接受了干细胞移植（41% vs 11%，p＜0.001）。不良反应最常见的不良反应（AEs）为发热性中性粒细胞减少（16% vs 22%）。与inotuzumab ozogamicin相关的常见非血液学治疗突发不良事件包括恶心（32%），头痛（28%），发热（27%），化疗组为恶心（47%），发热（43%），腹泻（40%）。此外，任何级别的静脉闭塞性肝病（VOD）更频繁地发生于inotuzumab ozogamicin治疗组（11% vs 1%）。inotuzumab ozogamicin治疗组，5例患者在治疗期间发生VOD，10例患者在后续干细胞移植后发生VOD；化疗组中，化疗期间未发生VOD，仅1例患者在干细胞移植后发生VOD。免疫原性在临床研究中，有3%（7/236）的病人产生抗抗体，均无中和活性。360pskdocImg_0