LAG-3抗体项目迎来重大利好

2021年3月25日，百时美施贵宝（BMS）公布了2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）试验的初步结果，该试验评估了抗LAG-3抗体relatlimab和Opdivo（nivolumab）的固定剂量组合与Opdivo单独治疗先前未经治疗的转移性或不能切除的黑色素瘤患者的初步结果。试验达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。总体生存率（次要终点）的随访正在进行中。固定剂量的联合用药耐受性良好，在relatlimab和Opdivo联合用药组或Opdivo组均未发现新的安全信号。Relatlimab是BMS的第三种不同的检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4和抗LAG-3）。这项研究的结果表明，靶向LAG-3途径结合PD-1抑制可能是增强免疫应答和帮助改善黑色素瘤患者预后的关键策略。在检查点抑制性受体中，淋巴细胞活化基因-3（LAG-3，CD223）是仅次于PD-1的首要靶点。LAG-3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，具有四个Ig样结构域，LAG-3高度糖基化，在D2-D4中存在多个N-糖基化位点。Galectin-3和肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）被认为与LAG-3聚糖存在相互作用。

与PD-1和CTLA-4一样，LAG-3在原始T细胞上不表达，但在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T细胞上诱导表达。由于LAG-3的抑制功能与其在细胞表面的表达水平密切相关， LAG-3表达的调节非常关键。LAG-3在具有抑制功能的CD4+T细胞亚群中也有表达。Treg细胞结构性地表达LAG-3，LAG-3在CD4+1型调节T细胞（Tr1）和产生IL-10的自然调节浆细胞上也有表达，LAG-3在这些非经典调节细胞的细胞外抑制功能中的作用尚不清楚，需要进一步的研究。此外，LAG-3在NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上均有表达。

LAG-3在衰竭的CD4+和CD8+肿瘤浸润性T细胞上表达，这些T细胞在黑色素瘤、结直肠癌患者的外周血和肿瘤组织中也有表达，这种表达LAG-3的Treg细胞产生高水平的免疫调节细胞因子IL-10和TGF-β，并抑制肿瘤特异性T细胞。一直以来，肿瘤中LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良和各种类型的人类肿瘤相关。这些结果强烈表明，LAG-3参与了类似PD-1的肿瘤免疫逃逸机制。因此，靶向LAG-3被认为是肿瘤免疫治疗的一个非常有前途的方向。目前，布局该靶点的企业非常多，临床推进速度也很快，除了BMS之外，赛诺菲，诺华，罗氏以及国内的信达，恒瑞等都有在临床阶段的项目。随着BMS的成功，估计其它公司会加速该靶点的开发进度。

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