盘点2021上市的抗体新药-（2）dostarlimab-gxly
概况2021年4月22日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了dostarlimab-gxly（商品名JEMPERLI），作为一种单药疗法，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期子宫内膜癌患者。dostarlimab是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，值得一提的是，dostarlimab是第一个被批准用于治疗子宫内膜癌的PD-1疗法，同时也是FDA批准的第七款PD-(L)1药物。此前，FDA授予了dostarlimab突破性药物资格（BTD）和优先审评资格，此次批准是基于单组、多队列GARNET研究数据（NCT02715284）的积极结果。
Dostarlimab的推荐剂量为第1-4剂用药500mg、每3周一次。从第4剂后3周开始的后续给药（从第5剂开始）：1600mg、每6周一次。Dostarlimab通过静脉输液给药，输注时间大于30分钟。Dostarlimab由Tesaro开发，2018年GSK公司以51亿美元收购Tesaro获得。药效学与药代动力学Dostarlimab是一款人源化IgG4亚型的抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。该药通过靶向PD-1/PD-L1的细胞途径发挥作用。dostarlimab通过阻断这一途径帮助人体免疫系统对抗癌细胞。在各种实体瘤患者中评估了dostarlimab的药代动力学。在1.0至10 mg/kg的剂量范围内，平均Cmax、AUC0-inf和AUC0-tau成比例增加。dostarlimab的第1周期Cmax和AUC0-tau平均值（变异系数）在每3周一次500 mg剂量下分别为171 ug/mL（20%）和35730 ug*h/mL（20%），在每6周一次1000 mg剂量下分别为309ug/mL（31%）和95820 ug*h/mL（29%）。稳定状态下，dostarlimab的平均分布容积为5.3L（12%），dostarlimab的平均终末消除半衰期为25.4天，稳态时的平均清除率为0.007 L/h（31%）。临床试验Dostarlimab的疗效在GARNET研究（NCT02715284）中进行了评估，这是一项针对晚期实体瘤患者的多中心、多中心、开放性研究。入组人群包括71例dMMR复发或晚期EC患者，他们在接受含铂方案治疗时或治疗后有进展。既往接受PD-1/PD-L1阻断抗体或其他免疫检查点抑制剂治疗的患者和2年内需要免疫抑制剂全身治疗的自身免疫性疾病患者被排除在研究之外。患者每3周静脉注射dostarlimab 500mg，共4次，然后每6周静脉注射1000毫克。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标为总有效率（ORR）和反应持续时间（DOR），根据实体瘤反应评价标准（RECIST）v1.1进行盲法独立中心评价（BICR）。基线特征为：中位年龄64岁（49%年龄在65岁以上）；82%白人，3%亚洲人，1%黑人；东部肿瘤协作组的表现状态为0（32%）或1（68%）。在研究开始时，66%的dMMR EC患者患有国际妇产科联合会（FIGO）IV期疾病。最常见的组织学表现为子宫内膜样癌1型（70%），其次为浆液性（6%）和混合未分化（各2.8%）。所有dMMR-EC患者均接受过抗癌治疗，90%的患者接受过抗癌手术，79%的患者接受过抗癌放疗。约有40%的患者曾接受过2种或2种以上的抗肿瘤治疗。大约11%的患者接受过3种方案治疗，4%的患者接受过4种或更多方案的治疗。
结果显示，在接受dostarlimab治疗的71例复发或晚期dMMR子宫内膜癌患者中，有42.3%的患者病情实现完全缓解（CR，肿瘤消失）或部分缓解（PR，肿瘤缩小）。在病情缓解的患者中，93%的患者缓解持续时间≥6个月。不良反应最常见的不良反应(≥20%）为疲劳/乏力、恶心、腹泻、贫血和便秘。此外，dostarlimab可引起被称为免疫介导性副作用的严重疾病，包括健康器官的炎症，如肺部（肺炎）、结肠（结肠炎）、肝脏（肝炎）、内分泌腺（内分泌疾病）和肾脏（肾炎）。免疫原性与所有治疗性蛋白一样，dostarlimab具有免疫原性。在GARNET研究中评估了dostarlimab的免疫原性，在315例按推荐治疗剂量服用dostarlimab的患者中，2.5%的患者检测到了针对dostarlimab的抗抗体（ADAs），其中中和抗体检出率为1.3%。参考文献：1. FDA Label for BLA 7611742. clinicaltrials.gov小药谈肿瘤免疫ICI篇：TIGITICI篇：LAG-3ICI篇：TIMs，TAMs和PSICI篇：VISTAICI篇：B7-H3ICI篇：CD47ICI篇：突破还是延续？ICI篇：临床挑战TNFRSF篇：CD40TNFRSF篇：OX40TNFRSF篇：4-1BBTNFRSF篇：GITR靶点篇：Claudin18.2靶点篇：BCMA靶点篇：LILRB4靶点篇：MET靶点篇：IL2和IL15靶点篇：neuronilin-1靶点篇：TREM2靶点篇：BTN3A1TME篇：Sialoglycans和SiglecsTME篇：TGF-βTME篇：EZH2TME篇：TregTME篇：B细胞TME篇：骨髓来源抑制细胞TME篇：内质网应激信号CAR-T篇：CAR-T的中国力量CAR-T篇：CAR-T的新靶点和新技术CAR-T篇：针对实体瘤的挑战与开发策略CAR-T篇：CAR-T与多发性骨髓瘤CAR-T篇：CAR-T+溶瘤病毒NK细胞篇：肿瘤免疫中的NK细胞NK细胞篇：NK细胞的免疫检查点NK细胞篇：CAR-NKNK细胞篇：“变节”的NK细胞双抗篇：挑战与开发策略双抗篇：结构与功能优化双抗篇：BiTEs和它的兄弟姐妹双抗篇：CD33靶向双抗综述篇：精准医学的关键差距与机遇综述篇：肿瘤免疫治疗当前的趋势转变综述篇：肿瘤代谢重编程与免疫应答综述篇：靶向抗癌药物的免疫调节作用综述篇：肿瘤免疫中的小分子药物