第一节 四环素类抗生素
一、四环素类抗生素的共性
四环素类( tetracyclines)抗生素是由放线菌产生的一类具有非烷结构骨架的广谱抗生为酸、碱两性物质,在碱性条件下易破坏,在酸性环境中较稳定,临床常用其盐酸盐四环素类分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和地美环素等,半合成品有多西环素和米诺环素。由于天然品不良反应多且严重,在临床应用中已渐渐少用或被淘汰,以半合成品多西环素、米诺环素较为常用。
体内过程
天然的四环素类抗生素口服易吸收但不完全半合成的四环素易吸收。吸收后广泛分布于各
组织,主要集中于肝、肾、脾、皮肤、牙齿和骨骼等部位,易渗入胸腔、腹腔、乳汁中,并能沉
积于骨、牙本质、未长出的牙釉质,可透过胎盘屏障,不易透过血脑屏障,但米诺环素在无炎症
的情况下能进入大脑。四环素、土霉素以原形经肾小球滤过排泄,故尿药浓度高;四环素在肝内
浓缩,通过胆汁排入肠腔,形成肠肝循环。
药理作用
四环素类抗生素为快速抑菌药,其快速机制是抑制蛋白质合成。此外本类药物尚可使细菌细
胞膜通透性增加,导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏,从而抑制细菌DNA的复制,高浓度时也
具有杀菌作用。
本类药物属于广谱抗生素,但对革兰阳性菌的抑菌浓度低于革兰阴性菌,抗菌能力:米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来,由于四环素的耐药菌株日益增多和不良反应突出,已不再作为本类药物的首选药。土霉素临床已很少使用,但是仍可用于治疗肠阿米巴病,疗效比其他四环素类物好。金霉素仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。
临床应用
对于立克次体、支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系统感染)原体感(鹦鹉热沙眼和性病性淋巴肉芽肿)以及某些螺旋体等感染(回首选四素类还可以用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱及幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡。但是,由于其他高效抗菌药的出现,以及四环素耐药菌株的日益增加和本药特殊的不良反应,四环素已不再作为治疗细菌性感染的首选使用四环素类药物时,首选多西环素。
不良反应及用药护理
1、消化道反应除恶心呕吐、腹痛、腹泻外(口服后由于直接刺激胃肠道而引起),常可发生食管溃疡(由于卧床患者所服药片在食管中留或反流而引起)。
2.肝损害在超剂量、长时间应用时可出现恶心、呕吐、黄疸、氨基转移酶升高、呕血和便血等,重者可昏迷而死亡。
3.肾毒性肾损害正常应用无不良反应,对肾功能不全者可加重肾损害,导致血尿素氮和肌酐值升高等。
4.对骨和牙生长的影响四环素类可沉积于牙齿和骨中影响牙齿和骨发育,造成牙齿黄染影响婴幼儿骨骼正常发育。且本类药物易透过胎盘和进入乳汁。因此,孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童均禁用。
5.刺激性本类药物的盐酸盐水溶液有较强的刺激性浓度过高可引起局部剧痛、炎症和坏死,故不可肌内注射。静脉滴注时宜用较低浓度,缓慢滴注,以减轻局部刺激
6.变态反应主要是皮疹、荨麻疹、药热、光感性皮炎、哮喘以及其他皮肤变化。
7.二重感染,菌群失调四环素类引起菌群失调较为多见,轻者引起维生素不足,也常可见到由于白假丝酵母菌和其他耐药菌引起的二重感染。难辨梭菌性假膜性肠炎也可发生
药物的相互作用
避免将此类药物与抗酸药及金属离子同服,抗酸药提供的碱性环境可使四环素发生裂环,金属离子能与四环素类药物络合而阻滞四环素类的吸收。四环素类与苯乙双胍合用可引起乳酸性酸中毒。
二、常用的四环素类抗生素
多西环素
多西环素( doxyeycline)为土霉素经6位上脱氧后的四环素类,临床常用其盐酸盐,口服吸收完全,可吸收90%以上,不易受食物影响。大部分药物经胆汁排泄,少量药物经肾脏排泄,肾功能减退时胃肠道中药物的排泄增多,故肾衰竭时也可使用常规剂量。由于显著的肝肠循环,消除t2长达14-22h,属长效半合成四环素类,每日用药1次即可。抗菌谱与四环素相同,抗菌活性比四环素强2-10倍;抗菌作用具有强效、速效、长效的特点。对土霉素或四环素耐药的金黄色葡萄球菌对本药仍敏感,但与其他同类药物有交叉耐药。临床应用时是四环素类药物中的首选药。尤其适合肾外感染伴肾功能损害者,以及胆道系统感染。由于药物分布广泛,也用于酒糟鼻,痤疮,前列腺炎和呼吸道感染如慢性气管炎、肺炎。
常见不良反应有胃肠道刺激症状,如恶心、呕吐、上腹部不适,偶有食管炎、食管溃疡,饭后服用为宜。静脉注射可能出现舌麻木、口腔异味感、有致光敏反应;其他不良反应少于四环素长期使用苯妥英钠或巴比妥类药物的患者,可使多西环素的消除缩短,增加地高辛的吸收。
米诺环素
米诺环素( minocyeline)为半合成的四环素类抗生素,抗菌作用最强。口服吸收率接近100%,不受牛奶和食物的影响。但是,抗酸药或重金属离子仍可影响吸收。药物的脂溶性高于多西环素,组织穿透性强,分布广泛,在脑脊液的浓度高于其他四环素类。米诺环素长时间滞留于脂肪组织,消除t2为14~18h。肾衰竭患者的1略延长,肝衰竭对t12无明显影响。抗菌谱与四环素相似。但对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病,以及上述耐药菌感染。
除与四环素类共有的不良反应外,米诺环素产生独特的前庭反应,表现为恶心,呕吐,眩晕,运动失调等症状。首剂服药可迅速出现,女性多于男性。高达12%~52%的患者因严重的前庭反应而停药,停药24~48h后症状可消失。用药期间不宜从事高空作业,驾驶和机器操作。一般不作为首选药。