研制出全球首款PD-1的药企，曾在战时向中国出售救命青霉素
青霉素将施贵宝和新中国紧密地连在一起，O药也是有划时代意义的产品，如今BMS或许能靠中国市场取胜
文丨大卫
在众多跨国药企当中，有一家企业与中国的关系最微妙。
解放战争前夕，周恩来意识到国际局势的变化，提前部署“广大华行”开展中美贸易。英语娴熟、年轻有为的共产党员舒自清临危受命，带着20万美元飞往美国。
舒自清要采购的物资很多。其中最重要的进口商品之一，是当时战场上救治伤员最重要的药：盘尼西林，也就是今天的青霉素。
舒自清一到美国，就瞄准了美国的知名大药厂，惠氏、辉瑞、默沙东、礼来……舒自清全都吃了闭门羹，辗转几个月还没买到盘尼西林。就在舒自清快要绝望的时候，施贵宝向他抛出了橄榄枝。
1945年12月，广大华行美国分行与施贵宝签订合同，舒自清买进价值10万美元的战略急需品，主要就是盘尼西林。
施贵宝在1947年与广大华行合影
或许正是因为这一段历史渊源，1982年改革开放后，施贵宝重回中国，与上药集团合资成立中美施贵宝。这是中国第一家中美合资制药企业，引进的第一个品种，是降压药“开博通”，也就是卡托普利片。
没过多久，施贵宝迎来了历史上的最大变动：与美国百时美公司合并。只不过，合并的起因是一个令人胆寒的故事，而且直接促成了制药行业的一项重大变革。
01最早向中国出售青霉素
施贵宝公司是世界上最早一批工业化生产青霉素的企业之一。
早在1928年，英国细菌学家弗莱明就发现了青霉素，然而在其问世的十几年中，青霉素都没有得到大规模的临床应用，核心问题就在于缺乏能够规模生产的工艺。
但是随着第二次世界大战的开始，参战受伤的士兵急需抗生素来救命。残酷的战争中，比敌人的刺刀更可怕的是细菌感染。在没有抗菌药的情况下，等待伤兵们的只有死路一条。
被德国紧逼的英国人开始寻求美国帮助，希望劝说几个药厂研发规模生产青霉素的技术，但遭到拒绝。
在美国科学研发办公室的协调之下，施贵宝、默沙东、辉瑞、礼来四家跨国药企开始合作研发青霉素。1943年，以施贵宝为代表的几家制药公司改进了青霉素的发酵工艺，能够真正实现大规模量产。
1944年6月，美国青霉素的月产量已从6000万单位提高到1175.27亿单位，足够供应美国士兵、盟军和部分民众使用了。施贵宝等跨国药企在这一过程中功不可没。
但是，已经实现量产的青霉素依然没有在中国大规模流通，这与当时中国的局势有关。青霉素是中国市场上的稀缺品种，当时是要用金条来交换的。原因就是当时中国不能生产。
当年的舒自清来到美国，就是希望搞到青霉素，救更多战士们的命。价值10万美元的盘尼西林运回中国后，施贵宝盘尼西林的大幅广告遍布上海，施贵宝也嗅到了与中国开展进一步合作的商机。
舒自清夫妇
经过施贵宝的合作，杜邦、摩根等很多其他厂商也纷纷与舒自清所在的广大华行开展业务，中国中央部署的中美贸易得以展开，施贵宝由此奠定了在中国的特殊地位。
02南北战争起家的制药巨头
施贵宝创立的年代，是美国假药的“黄金时代”。
在一本记录美国药品百年监管历程的《保护公众健康》中，一位药剂师对19世纪的美国药品生产商评价到：不要以为掌握药学知识的人都会有某种高等教育的追求，这种想法是荒谬的，这些人经商的唯一目的就是赚钱。
假药、劣药让身处美墨战争中，87%的美国阵亡士兵死于无法得到有效治疗。面对假劣药的盛行，愤怒的美国军方也只能接受无奈的现实，美国海军甚至成立了自己的药品实验室，不再依赖药品商人的产品。
海军出身的爱德华·R·施贵宝深有体会，他于1856年创立了施贵宝制药公司，生产纯净有效的药品，施贵宝也因此赢得了美国军方的信任，成为了南北战争期间军队用药的主要来源之一。1938年，施贵宝建立研究所，研发抗生素。1943年在新泽西建立了当时全球最大的青霉素生产基地。
美国青霉素宣传广告
除了化学药业务，施贵宝也涉及了牙膏、鱼肝油等产品。1956年，施贵宝与化工巨头Olin Mathieson合并，但效果并不理想，施贵宝的销售额在10年内仅增长1.3亿美元。
施贵宝随后被剥离出来，通过婴儿食品和药品的销售积累，大力投入新药研发。1975年，施贵宝的销售额突破10亿美元，一半以上来自处方药，包括氯氟松和头孢拉定的经典药品。1981年，施贵宝最著名的药物、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利成功研发，获得FDA批准上市。
施贵宝一直发展稳健，与其他制药巨头相比有一定的差距。一个绝佳的机会，施贵宝得以与百时美公司合并。
百时美公司创立于1887年，最初其实是一家以医药流通为主的企业。百时美以OTC业务为主，产品包括美国家喻户晓的Ipana牙膏、染发剂等。二战期间为美军规模生产青霉素，也是百时美的主要贡献之一。
随着70年代美国创新药开始发展，OTC生意开始不好做了。百时美公司的滑铁卢，则来自芝加哥“泰诺事件”。
03投毒案促成合并
“泰诺事件”被称为美国历史上最离奇的投毒案之一。
1982年9月29日，美国伊利诺伊州的12岁小女孩玛丽发现自己有感冒症状，她告诉了妈妈，妈妈就给她吃了一颗泰诺速效胶囊。没想到，吃完泰诺后小女孩突然死亡，医生也没查出任何问题，只是认为猝死。
同一天，一位邮递员也因为吃了泰诺死亡，医生诊断为心脏病突发；当天晚上，又有一家两口吃了泰诺后死亡。警方注意到了死亡案件中的共同点，对他们家中的泰诺进行了调查。
警方的调查结果令人惊讶：这些泰诺中竟然还有大量氰化物，死者都是因为氰化物中毒。
死亡事件并没有因调查而终止，同一天又有三人因服用泰诺中毒身亡。美国警方抓不到嫌疑人，只能在广播电视中循环警告民众：不要服用泰诺胶囊。
强生公司当时头都大了，因为泰诺是他家生产的。强生宣布召回所有同批次的泰诺，调查后发现：在芝加哥地区的6家商店里，有部分瓶装泰诺被打开过，里面的胶囊被拆开后混入了氰化物。
芝加哥泰诺谋杀案
强生不得不召回所有市售泰诺，并启用了全新的铝箔单粒包装，同时采取了今天某些电商的的销售策略：买泰诺，立即返现2.5美元。
强生因此躲过一劫，当然损失是惨重的。不过此事被曝光后，美国出现了不少模仿作案的案例，那些没有换成铝箔包装的药品成了犯罪嫌疑人瞄准的目标。1986年，百时美公司的埃克塞德林速效止疼胶囊被盯上。有两名受害人因为服用含氰化物的埃克塞德林而死亡。
当时百时美公司已经开始涉足肿瘤药物的开发，抛弃OCT业务也是迟早的事情。施贵宝则拥有大量的处方药品种，两者合并顺其自然。
1989年7月，施贵宝与百时美合并，成为今天的百时美施贵宝公司（BMS）。根据协议，百时美持股55%，并拥有董事会60%的席位。施贵宝处于从属地位，当时与百时美确实也存在差距。1988年，百时美的营收为59.7亿美元，施贵宝的营收仅有25.9亿美元，是百时美的一半。
百时美施贵宝
通过合并，新成立的BMS年收入达到近90亿美元，一跃成为全球第二大跨国药企，仅次于默沙东。
04“施贵宝还我公道”
合并之后的百时美施贵宝，不仅拥有医药、保健业务，还有飞行部门，甚至还涉足电影产业。
2004年，一部美国电影《复制娇妻》上映，截至2020年底，该电影的总票房仅有0.8亿美元，一度进入年度烂片名单。但很多人不了解的是，拍摄该影片的帕洛玛影业公司，曾经被百时美施贵宝管理过一段时间。
《复制娇妻》海报
业务纷杂，对百时美施贵宝来说相当不利。两家公司合并的那一年，BMS成为全球第二大制药公司，但之后再也没有这样辉煌的成绩，甚至一度跌出世界前十。
21世纪之后，BMS的研发也开始乏力，在获得抗癌药紫杉醇之后，很少有重磅产品出现。多年研发的治疗高血压的药物，也因未获得FDA的批准而付诸东流。据报道，时任BMS公司CEO的科尼利厄斯曾表示：“一个迷你版的强生公司，过去把战线拉得太长，以至于它再无法胜任任何工作。”
BMS决定进行大瘦身，不仅放弃了与医药无关的业务，甚至用壮士断腕的勇气，砍掉了糖尿病板块。
2014年，BMS将所有的糖尿病业务给了阿斯利康，一时间引起诸多争议。BMS的降糖药格华止是一个划时代的药物，1994年12月在美国获批上市，不仅降糖，还被证实对心血管有保护作用。
2001年，格华止的销售额就达到了27亿美元，成为了当时口服降糖药的首选药物之一。2013年时，BMS的5种降糖药赚得了16亿美元的销售额，占到总营收的10%。尽管如此，BMS还是发现：糖尿病市场已经很成熟，维持市场需要庞大的销售资源，但回报率不及预期。
BMS要聚焦于回报更高的生物医药领域，下一个划时代意义的产品，已经在酝酿之中。
伴随着大刀阔斧的瘦身改革，BMS的员工减少了1.8万人，工厂数量变为2007年的一半。大规模的裁员，让百时美施贵宝又一次处于风口浪尖。
2014年6月15日，北京、南京、广州等地，很多BMS的前员工高举横幅：“施贵宝还我公道”。百时美施贵宝曾回应道：裁员的主要原因是业务调整，由以往的糖尿病业务转向肿瘤领域。
BMS前员工抗议裁员
05重回巅峰要等10年？
就在外界质疑BMS抛弃传统优势品种的时候，全新的抗肿瘤药纳武利尤单抗，也就是“O药”基本已经成形。
2009年，BMS花费24亿美元收购了抗体鼻祖Medarex公司，获得了该公司研发的PD-1产品O药。2010年，BMS公布了O药的治疗效果：参与试验的患者有一个得到完全缓解，2个的到部分缓解，另外两名黑色素瘤患者的肿瘤明显减少。
这在抗肿瘤圈里迅速炸开了锅，因为黑色素瘤此前几乎无药可治。
PD-1很早就出现在各大公司的研发名单里面，但没人意识到它的价值。BMS打响了全球PD-1的竞赛发令枪。
O药率先于2014年7月在日本上市，成为全球第一个获批的PD-1。2019年达到销售的高峰80.05亿美元。紧随其后的默沙东K药成为全球第二款上市的PD-1，2018年销售额超越O药，并在2020年取得了143.8亿美元的销售额。
这就是O药
2020年，O药销售首次下滑，与K药的差距越来越大。但是，BMS还有一款重磅产品表现尤佳，那就是治疗血液肿瘤的来那度胺。2020年，来那度胺全球销售额121亿美元，给了BMS少许安慰。
2019年，BMS以740亿美元的高价收购了新基医药，获得了包括来那度胺在内的9款产品。收购新基后的2020年，百时美施贵宝的营收从200亿美元的水平，一跃为425亿美元，稳住了十大跨国药企的地位。
实际上，收购和并购的基因，早已烙在百时美施贵宝的骨子里。在百时美与施贵宝合并之前，就曾陆续收购染发剂生产商Clairol、婴儿食品生产商美赞臣、家居用品生产商Drackett等一系列公司，扩大自己的业务以保持竞争优势。
这种思维方式也影响了后来的百时美施贵宝，据不完全统计，自1989年起，BMS涉及的收购和并购事件超过28个。从另一方面，这也反映出合并后的BMS研发自身研发乏力的事实。
2020年为BMS创收最多的三款药物，在近几年都要面临专利悬崖。据悉，来那度胺将在2022年失去部分美国专利排他性，阿哌沙班将在2026年后失去美国专利排他性。O药的专利也将在2030年到期。BMS曾表示：专利到期将给施贵宝每年带来250亿元的损失，根据管线进度，这种损失有望在10年内得到弥补。
医药行业风云变化，10年之后会生什么，谁也说不好。
在去年的进博会上，BMS宣布了为中国市场量身订制的“中国战略”，计划在未来5年内引进30个创新药和适应症，研发团队及商业员工数要达到目前的2倍以上。
或许在中国，BMS能够找到最合适的市场，以及最佳的发展新机遇。
设计丨时光
运营丨林夕
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