微生物可以遥控大脑？《Nature》综述肠道微生物如何驱动脑部疾病?
2月3日，《自然》杂志发表长篇报道，详细盘点了肠道菌群跟脑部疾病的研究近况。2006年，加拿大多伦多麦克马斯特大学神经学家简·福斯特（ Jane Foster ）发现了一些她觉得肯定会让她的领域一片哗然的东西。她和她的团队做了一些老鼠实验，发现一组老鼠的肠道中有多种健康的微生物，另一组缺乏微生物。他们发现，那些没有肠道细菌的老鼠似乎不像菌群健康老鼠那么焦虑。说明肠道中的细菌似乎在影响大脑和行为。
福斯特撰写了这项研究并提交给了杂志，很快就被拒了。她重写了后并再次被拒绝。最后，经过三年七次的提交，她收到了一封录取通知书。
爱尔兰科克大学学院的神经学家约翰·克里安（John Cryan），她和福斯特一样很早就加入这个领域，并且完全了解她的感受。当他开始谈论生活在肠道中的细菌和大脑之间的联系时感到非常兴奋，不过很长时间里都被称为“来自爱尔兰的疯子'。
然而，今天，肠脑轴已经是主要神经科学会议的一个特点。在过去的十年里，数以千计的出版物显示，肠道中数以万亿计的细菌可能对大脑产生深远的影响，并且可能与一系列疾病有关。美国国家卫生研究院等资助机构正在投资数百万美元来探索这种联系。
肠道菌群可能引发神经系统疾病
在小鼠身上以及人类的初步研究表明：微生物可以触发或改变帕金森病、自闭症谱系障碍等疾病。通过调整微生物群的疗法可以帮助预防或治疗这些疾病，一些研究人员和公司已经在进行人体临床试验。
Graphic showing possible pathways in mice through which bacteria in the gut could influence the brain.
Credit: Nik Spencer/Nature
采用微生物组疗法治疗一些难以解决的大脑疾病的新疗法的前景令人振奋，特别是考虑到操纵肠道比大脑容易得多。改变大脑是一个长期的挑战，但是肯定能改变肠道微生物群，并且并不是很难。
帕金森可能跟菌群有关系。一些患这种疾病的人早在出现行动障碍之前就患有便秘。许多研究人员已经接受了这种疾病从肠道开始的想法，至少在某些情况下是这样。
2015年，肯塔基州路易斯维尔大学的神经学家罗伯特·弗里德兰提出了一个新的理论。他假设细菌蛋白可能为错误折叠提供了模板，给老鼠喂食一种特殊的大肠杆菌菌株时，这种大肠杆菌在肠道中产生一种叫做卷曲蛋白质（clumping proteins, called curli）时，他们看到动物大脑中含有更多的α-合成素（α-synuclein ），这种引发帕金森的物质。
肠脑沟通的桥梁：迷走神经
目前还不清楚肠道中的信号是如何到达大脑的，但一个可能的途径是迷走神经。迷走神经将脑干与许多器官（包括结肠）连接在内，是在大脑和身体其他部位之间传递信号的十二个颅神经中最长的一个神经。迷走神经是一条肠脑沟通的信息高速公路。对人类和动物的研究表明，它在肠道和大脑之间传递信息方面起着至关重要的作用。
在20世纪70年代，胃溃疡的一种常见疗法是切除所有或部分神经（包括迷走神经），以抑制胃酸的产生。但近几十年来，研究人员注意到了一个奇怪的副作用：接受过这种手术的人似乎不太容易受到帕金森病的影响。
在一项对小鼠的研究中，如果研究人员首先切除了迷走神经，大脑中就没有出现α-合成素。这种物质似乎留在肠道中，而没有到达大脑。由于错误折叠的蛋白质是影响大脑的几种其他疾病的标志，包括阿尔茨海默氏症和运动神经元疾病（肌萎缩性侧硬化症，或ALS），因此，细菌产生的蛋白也可能与这些疾病有关。
以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所和海德堡德国癌症研究中心的免疫学家伊兰·利利夫（Eran Elinav）开始使用最常见的渐冻症（ALS）小鼠模型，当他们用抗生素消灭肠道微生物，或者使用出生时缺乏微生物的小鼠时，这种疾病的进展比有正常微生物群的老鼠快得多。也就是说肠道菌群可能参与了多发性硬化的发生。
科学家们找到一种叫作烟酰胺的小分子（也称维生素B3），在动物实验中，给ALS小鼠补充烟酰胺可以改善症状。目前至少已有一项小型临床试验，测试了在治疗中加入烟酰胺对ALS患者病情发展的改善作用。
微生物组还能影响后代大脑健康
微生物的这种影响甚至可能从一代人传给下一代。自闭症谱系障碍（ASD）的病因尚不清楚，但根据流行病学研究，母亲在怀孕期间的感染似乎增加了孩子患性病的风险。例如，在瑞典近180万人中，那些母亲因怀孕期间感染而住院的人被诊断为自闭症的风险要高79%。对小鼠的研究也支持这种联系。为了模仿感染，研究人员给怀孕的老鼠注射双链RNA，身体会视其为病毒入侵者。这些动物的幼崽比那些没有注射的母亲所表现出更多的重复和焦虑行为， 与其他小鼠互动更少 ，跟那些患有 ASD 的人的症状接近。
这次的新型冠状病毒流行，会导致更多的自闭症发生吗？
既然病毒感染会导致后代出现自闭症样行为，那正在流行的病毒会影响人类吗？有研究人员热衷于了解冠状病毒SARS大流行是否会导致患ASD的风险增加，有一组研究人员正在收集感染SARS-CoV-2的孕妇的样本，并检测其肠道中的细菌和血液中的IL-17水平。加州大学戴维斯分校的大卫·阿马拉尔说，鉴于冠状病毒，像任何其他感染一样，激活了母亲的免疫系统，SARS-CoV-2可能会增加大脑发育改变和潜在的精神疾病的风险，不过研究人员尚未找到支持这一理论的证据。
用好的微生物可以治疗神经系统疾病吗？
美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的神经生物学家科斯塔-马蒂奥利（Costa-Mattioli）也在研究细菌与ASD之间的关系。但是，他没有发现导致这种疾病的微生物，而是发现了一种可能治疗其症状的微生物。
Micrograph of the rod-shaped bacteria Lactobacillus reuteri in the mucus layer of a human small intestine肠道细菌罗伊氏乳酸杆菌在一个小试验中被测试为自闭症谱系障碍症状的治疗。来自：Credit: Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL
大约五年前，科斯塔-马蒂奥利（Costa-Mattioli）偶然发现了这种细菌。当时，他正在研究有类似自闭症症状的后代的老鼠。当这些老鼠被安置在正在老鼠群里时，这些老鼠会吃他们的排泄物--粪便，因为所有的老鼠都有这种习惯。之后，神奇的事发生了，它们的自闭症样行为消失了。科斯塔-马蒂奥利和他的同事们发现，受影响的老鼠缺少一种特殊的细菌：罗伊氏乳酸杆菌（Lactobacillus reuteri ）。
他们在其他几个小鼠模型中测试了L.reuteri，这种细菌能够逆转每个模型中一些像ASD样的行为。而且，就像帕金森氏症的研究一样，如果老鼠切断了迷走神经，他们就可以阻止老鼠身上的效果。究竟L.reuteri发送的什么信号类型还不得而知。研究小组发现，一些L.reuteri菌株可以逆转这些行为，而另一些则不能，研究人员现在正在努力发现其中哪些基因与它有关。科斯塔-马蒂奥利说，如果他们发现产生关键代谢物的基因，'我们可以把它放进任何细菌中，现在我们可能有潜在的治疗方法'。意大利、美国和中国都有团体已经在尝试用L.reuteri治疗儿童ASD了。
但都柏林三一学院的神经遗传学家凯文·米切尔（KevinMit mitchell）认为老鼠研究还不具有说服力。他说，他认为关于治疗潜力的讨论为时尚早，而且'有点不负责任'，因为病情复杂。与此同时，研究人员正在探索更多的脑部疾病，包括阿尔茨海默氏症和抑郁症。
肠道菌群和大脑健康的研究仍在继续
除了上述研究，还有很多很有前景的研究。比如肠道微生物甚至可能影响大脑在受伤后如何恢复。德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学中风和痴呆症研究所的神经生物学家科林·贝纳基斯和她的同事用抗生素治疗老鼠，在诱发中风之前消灭一些肠道细菌。他们发现抗生素可以降低脑损伤的严重程度。
在每一种疾病中，仍然存在许多机制问题有待破解。该领域的研究人员承认，他们还没有充分搞清楚从微生物到大脑的通路。最棘手的一步将是在人类身上验证这些动物的发现，并进入试验阶段。
但有巨大兴趣的不只是学术界。2019年2月，马萨诸塞州的Axial Therapeutics公司创立了神经退行性疾病和神经精神病疗法，筹集了2500万美元资金。另一家公司，位于马萨诸塞州萨默维尔的Finch Therapeutics治疗公司，正在开发一种用于ASD的口服微生物组药物，该公司于9月宣布，已经筹集了9000万美元。
越来越多的证据令人信服，并看到了以肠道微生物为目标的疗法的巨大前景。因为，肠道微生物组不像你的基因组，你不能对基因做太多操作，除了责怪你的父母和祖父母给了一个不完美的基因，其它什么都做不了，不过，你的微生物组是潜在的、可修改的，你可以采取多种措施改变它们的组成，进而改善疾病状态。
Nature 590, 22-25 (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00260-3